Adenowirusowe zapalenie spojówek i rogówki

I. Wstęp

Choroba ma charakter samoograniczający i zwykle po mniej więcej 3 tygodniach dochodzi do wyleczenia. Jednak wyjątkowo uciążliwe objawy oraz zalecany reżim sanitarny sprawiają, że osoby chore zostają wyłączone z codziennego i zawodowego życia na co najmniej 2 tygodnie.

Rodzina adenowirusów liczy sobie więcej niż 130 serotypów, z czego aż 54 powoduje infekcje u ludzi. Oprócz zakażeń powierzchni oka wywołują one wiele różnych chorób, takich jak: zapalenia górnych dróg oddechowych, biegunki u dzieci, krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i inne. Infekcje oczne mogą przebiegać w postaci: prostego grudkowego zapalenia spojówek (wiele serotypów); gorączki gardłowo-spojówkowej (serotypy 3 i 7); nagminnego zapalenia spojówek i rogówki (epidemic keratoconjunctivitis, EKC; serotypy 8, 9 i 37). Adenowirusy są w dużym stopniu odporne na warunki środowiskowe i mogą przetrwać kontakt z większością powszechnie stosowanych środków dezynfekujących. Przenoszone są przez kontakt z wydzielinami dróg oddechowych i oczu osób chorych oraz z zakażonymi przedmiotami, takimi jak chusteczki do nosa, zabawki, klamki oraz okulistyczne narzędzia diagnostyczno-terapeutyczne (np. tonometry, aplikatory kropli). Okres inkubacji trwa od 2 do 12 dni, a chorzy zakażają najprawdopodobniej jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów. Wysoka zakaźność trwa, dopóki można zidentyfikować wirusa w wydzielinach, w przypadku łez jest to około 2 do 3 tygodni od zakażenia [1, 2, 6].

II. Objawy

Pierwsze subiektywne objawy zgłaszane przez pacjenta to uczucie ciała obcego i drażnienia w jednym oku. Pojawia się ono najpierw najczęściej w wewnętrznym kącie oka i szerzy w kierunku bocznym. Następnie występują obrzęk powiek, intensywne łzawienie, ból, światłowstręt i zamglenie widzenia. Nierzadko pojawiająca się obfita wydzielina ropna w worku spojówkowym świadczy o nadkażeniu bakteryjnym. Może to być przyczyną pomyłek diagnostycznych. W ciągu kilku dni dochodzi zwykle do zajęcia drugiego oka, ale przebieg choroby jest w nim łagodniejszy [1, 2, 3].

W przypadku adenowirusowego grudkowego zapalenia spojówek objawy są zwykle słabo wyrażone; infekcja ogranicza się głównie do spojówek i raczej nie obejmuje rogówki. Gorączka gardłowo-spojówkowa charakteryzuje się natomiast objawami typowymi dla infekcji grypowej, grudkowym odczynem spojówkowym zwykle bez zajęcia rogówki oraz powiększeniem przyusznych węzłów chłonnych [1, 2].

Najcięższą postacią infekcji adenowirusowej jest nagminne zapalenie rogówki i spojówek. W jej przebiegu dochodzi do istotnego zajęcia rogówki. Badanie w lampie szczelinowej ujawnia zadrażnienie i obrzęk spojówek, czasami z obecnością wylewów podspojówkowych oraz błon rzekomych. Charakterystycznym objawem jest obrzęk fałdu półksiężycowego spojówki oraz mięska łzowego, w różnym stopniu występujący u wszystkich pacjentów. W przebiegu infekcji może pojawić się ropna wydzielina świadcząca o nadkażeniu bakteryjnym. Obrzęk powiek z towarzyszącym opadnięciem powieki górnej ma zwykle większe nasilenie w pierwszym oku. Jeżeli dochodzi do zajęcia rogówki, następuje to najczęściej po czwartym dniu infekcji. Pierwszym objawem jest rozwój punktowych uszkodzeń nabłonka, które następnie powiększają się i przechodzą w nacieki podnabłonkowe. Nacieki uformowane są z kompleksów immunologicznych odkładających się w przedniej jednej trzeciej części rogówki. Ich obecność może w znacznym stopniu upośledzać ostrość widzenia, a także być przyczyną rozszczepiania światła oraz światłowstrętu. W niektórych przypadkach może dojść do powstania dużych geograficznych erozji nabłonka rogówki. Infekcji może towarzyszyć łagodny odczyn zapalny przedniego odcinka błony naczyniowej. Ostra faza choroby ustępuje w ciągu 3–6 tygodni. Ostrość widzenia zwykle poprawia się w ciągu kilku tygodni. Jednak nacieki podnabłonkowe mogą pozostać znacznie dłużej, nawet do kilku lat. W rzadkich przypadkach powodują długotrwałe pogorszenie ostrości widzenia [1, 2, 3].

III. Diagnostyka

Rozpoznanie epidemicznego zapalenia rogówki i spojówki stawiane jest zwykle na podstawie obrazu klinicznego oraz wywiadu. Wykluczyć należy inne przyczyny zapaleń spojówek oraz „czerwonego oka”. Obecność ropnej wydzieliny w worku spojówkowym może prowadzić do pomyłek diagnostycznych. Dostępne są również testy laboratoryjne potwierdzające obecność infekcji adenowirusowej poprzez identyfikację antygenów wirusa (metoda immunoenzymatyczna), jego kwasu nukleinowego (metoda PCR) lub izolację wirusa z hodowli komórkowej. Czas trwania hodowli wynosi od 1 do 8 tygodni, co stanowi o niskiej wartości klinicznej tego badania [3]. Metoda wykrywania DNA wirusa techniką PCR jest szybka oraz cechuje się wysoką czułością i specyficznością [5]. W literaturze jest określona jako test z wyboru. W Polsce dostępność tego badania jest ograniczona, również ze względu na cenę. Nieco mniejszą czułością i specyficznością cechują się testy wykrywające antygeny wirusa. Mogą one być jednak szybko przeprowadzone nawet podczas wizyty w gabinecie. Jednym z takich testów jest RPS Adeno Detector (Rapid Pathogen Screening), szybki test immunochromatograficzny, którego czułość w zależności od źródła waha się od 9 do 88%, a specyficzność od 91 do 100% [4, 7, 1]. Niestety, obecnie jest on w Polsce niedostępny.

IV. Leczenie

Leczenie epidemicznego zapalenia spojówek i rogówki jak dotąd jest niezadowalające i budzi wiele emocji. Przyczyną jest brak klinicznie potwierdzonej skutecznej terapii antyadenowirusowej mogącej skrócić i złagodzić przebieg choroby. Powszechnie stosowane są antybiotyki w kroplach mające na celu leczenie nadkażenia bakteryjnego lub zapobieganie mu oraz sztuczne łzy. Leki te nie wpływają na przebieg choroby, lecz jedynie nieznacznie łagodzą odczuwane przez pacjenta dolegliwości, takie jak uczucie ciała obcego oraz sklejanie powiek przez wydzielinę ropną. Wielu okulistów zaleca również krople steroidowe w ostrej fazie choroby. Dotychczasowe liczne badania wskazują jednak na brak podstaw do takiej terapii. Steroidy jedynie nieznacznie zmniejszają objawy zapalenia spojówek, natomiast w znaczący sposób przedłużają czas wydzielania wirusów ze łzami, a co za tym idzie – okres infekcyjności pacjenta [9, 10, 8]. Przyczynia się to do rozprzestrzeniania się epidemii. Zdania na temat wpływu steroidów na powstawanie nacieków podnabłonkowych rogówki są podzielone. W wielu badaniach udowodniono brak pozytywnego wpływu terapii steroidowej na ten proces, choć powstanie nacieków może być trochę opóźnione u leczonych pacjentów [8, 9]. Niektórzy autorzy zauważyli wprawdzie istotny wpływ steroidów na zmniejszenie ilości nacieków oraz objawów zapalenia spojówek, ale potwierdzają również przedłużenie czasu wydzielania wirusów i ostatecznie nie zalecają tej terapii [10]. Stwierdzano również możliwość nawrotu nacieków po odstawieniu leczenia, występowania steroidozależności oraz typowych posteroidowych efektów ubocznych. Badania wykazały korzyść z leczenia kroplami steroidowymi w przypadkach z ciężkim zapaleniem rogówki, z odczynem zapalnym ze strony błony naczyniowej oraz z powstawaniem błon rzekomych spojówki [8].

Pewne nadzieje wiąże się z lekami przeciwwirusowymi. Niektóre badania przedkliniczne wykazały skuteczność gancyklowiru w hamowaniu adenowirusów [16, 20]. Badania E. Mrukwy-Kominek i wsp. opublikowane w lipcu 2011 r. potwierdziły skuteczność 0,15% gancyklowiru w żelu w łagodzeniu objawów infekcji oraz w zapobieganiu powstawaniu nacieków podnabłonkowych [16]. Z kolei Yabiku i wsp. opublikowali w listopadzie 2011 r. randomizowane badania kliniczne, które nie wykazały statystycznie znaczącego wpływu leczenia 0,15% gancyklowirem na objawy zapalenia spojówek ani na powstawanie nacieków podnabłonkowych i błon rzekomych. Zauważyli natomiast szybsze ustępowanie objawów i mniejsze ryzyko przeniesienia infekcji na drugie oko oraz na osoby z najbliższego otoczenia [12].

Prowadzone były również badania nad skutecznością wirusostatyków o szerokim spektrum działania, takich jak: cydofowir, zalcytabina i stawudyna. Leki te w badaniach in vitro wykazywały pewną aktywność przeciwadenowirusową [13]. W badaniach Hillenkampa i wsp. [21], prowadzonych na królikach i opublikowanych w 2001 r., stwierdzono zmniejszenie ilości ciężkich postaci nacieków podnabłonkowych rogówki po zastosowaniu 1% cydofowiru. Jednak zarówno w tej, jak i w kolejnych publikacjach na ten temat wykazano znaczną toksyczność miejscową cydofowiru objawiającą się zaczerwienieniem powiek, zadrażnieniem spojówek, powstawaniem błon rzekomych oraz zwężeniem dróg łzowych [13, 11, 1]. Mniej toksyczne stężenia okazały się nieskuteczne. Podobne efekty uboczne wykazują zalcytabina i stawudyna, choć nie powodują zwężenia dróg łzowych [13].

Obiecujące wydają się doniesienia na temat skuteczności kropli zawierających kombinację jodopowidonu z deksametazonem. Jodopowidon jest środkiem antyseptycznym szeroko stosowanym w chirurgii, również okulistycznej, wykazującym działanie hamujące na wiele wirusów, bakterii, grzybów oraz niektórych pasożytów. W 2011 r. Clement i wsp. opublikowali duże badanie porównujące skuteczność kropli złożonych z 0,1% deksametazonu i 0,4% jodopowidonu (FST-100), z 0,1% deksametazonu i tobramycyny oraz 0,5% cydofowiru w leczeniu infekcji adenowirusowej u królików [11]. Okazało się, że FST-100 był najskuteczniejszy w redukcji objawów zapalenia (zadrażnienia spojówek, zaczerwienienia powiek i łzawienia) i w stopniu podobnym do 0,5% cydofowiru redukował miano wirusów wydzielanych ze łzami. Deksametazon z tobramycyną również nieco zmniejszał objawy infekcji, przewyższając w tej kwestii cydofowir, ale nie hamował replikacji wirusów i powodował znaczne wydłużenie czasu wydzielania ich ze łzami. Ciekawe jest, że FST-100, pomimo zawartości deksametazonu, istotnie zmniejszał miano wirusów we łzach. Okazuje się, że przeciwwirusowa aktywność jodopowidonu przeciwstawia się działaniu samego steroidu. Badanie nie wykazało żadnej toksyczności miejscowej i zadrażnienia powierzchni oka po stosowaniu FST-100.

W 2009 r. Pelletier i wsp. wykazali dużą skuteczność kombinacji 0,4% jodopowidonu z 0,1% deksametazonem w leczeniu epidemicznego zapalenia spojówek u ludzi. Ustąpienie objawów choroby, znaczne zmniejszenie miana wirusów oraz infekcyjności następowało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia [17]. Podobne wyniki osiągnęli Trinavarat i wsp. w lutym 2012 r. przy zastosowaniu 2% jodopowidonu bez steroidu [19].

Istotnym elementem terapii jest leczenie powikłań infekcji adenowirusowej, jakimi są nacieki podnabłonkowe rogówki. W niektórych przypadkach mogą one znacząco obniżać ostrość i jakość widzenia. Leczenie kroplami steroidowymi zwykle przynosi dobre efekty, ale często zdarzają się nawroty po przerwaniu terapii. Może dojść do steroidozależności i w konsekwencji pojawienia się posteroidowych efektów ubocznych [1]. Lepszym rozwiązaniem wydaje się miejscowe stosowanie cyklosporyny A, inhibitora limfocytów T. Z badania Okumusa i wsp. z sierpnia 2012 r. wynika, że stosowanie 0,5% cyklosporyny przez okres 1–13 miesięcy skutkowało znaczącym zmniejszeniem ilości nacieków podnabłonkowych i poprawą ostrości widzenia. Nawroty i efekty uboczne terapii występowały u niewielkiej liczby pacjentów [18].

Przeprowadzano również próby stosowania kropli z 0,5% lub 2% cyklosporyną w ostrej fazie choroby. Terapia ta znacząco ograniczała tworzenie się nacieków podnabłonkowych, ale niestety powodowała również znaczny wzrost miana wirusów, a także przedłużała ich wydzielanie oraz okres infekcyjności [15].

Nacieki oporne na leczenie, powodujące znaczne obniżenie ostrości widzenia, można usunąć za pomocą lasera ekscymerowego. Terapia ta niesie jednak ze sobą ryzyko reaktywacji wirusa oraz niekorzystnych zmian w refrakcji [1]. Istnieją również doniesienia o dobrych efektach fotokeratektomii refrakcyjnej (PRK) z zastosowanem mitomycyny C, przeprowadzonej u krótkowzrocznych pacjentów z naciekami podnabłonkowymi [14].

Podsumowując, możemy stwierdzić, że wciąż brak jest konkretnych wytycznych w leczeniu adenowirusowego zapalenia rogówki i spojówek. Związane jest to z brakiem specyficznego nietoksycznego leku przeciwwirusowego. Pewnym optymizmem napawa skuteczność kombinacji jodopowidonu z deksametazonem, choć wymaga to dalszych badań.

Piśmiennictwo

1. Meyer-Rusenberg B., Loderstadt U. Epidemic Keratoconjunctivitis. Deutsches Arzteblatt 2011 July; 108 (27): 475–480.

2. Basic 8, Choroby aparatu ochronnego oka i rogówki, 2003–2004; VII: 141–144.

3. British Journal of Ophtalmology 1997, 61 (2): 73–75.

4. Sambursky R., Tauber S. The RPS adeno detector for diagnosing adenoviral conjunctivitis. Opthalmology 2006 Oct; 113 (10): 1758–1764.

5. Adhikary A.K., Numaga J. Rapid detection and typing of oculopathogenic strain of subgenus D adenoviruses by fiber-based PCR and restriction enzyme analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001 Aug; 42 (9): 2010–2015.

6. C.P. Melendez, M.M. Florentino. Outbreak of epidemic keratoconjunctivitis caused by adenovirus in medical residents. Mol Vis 2009; 15: 557–562.

7. Barbosa Junior J.B., Regatieri C.V. Adenovirus conjunctivitis diagnosis using RPS Adenodetector. Arg Bras Oftalmol 2007 May–Jun; 70 (3): 441–444.

8. Trauzettel-Klosinski S., Sundmacher R. The effects of topical steroids in epidemic keratoconjunctivitis. Klin Monbl Augenheilkd 1980 Jun; 176 (6): 899–906.

9. Hutter H. Epidemic keratoconjunctivitis: treatment results during an epidemic. Klin Monbl Augenheilkd 1990 Sep; 197 (3): 214–217.

10. Romanowski E.G., Roba L.A. The effects of corticosteroids of adenoviral replication. Arch Ophthalmol 1996 May; 114 (5): 581–585.

11. C. Clement, J.A. Capriotti. Clinical and Antiviral Efficacy of an Ophthalmic Formulation of Dexamethasone Povidone-Jodine in a Rabbit Model of Adenoviral Keratoconjunctivitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011 Jan; 52 (1): 339–344.

12. Yabiku S.T., Yabiku M.M. Ganciclovir 0.15% ophthalmic gel in the treatment of adenovirus keratoconjunctivitis. Arh Bras Oftalmol 2011 Nov–Dec; 74 (6): 417–421.

13. Inoue H., Sonoda K.H. Clinical evaluation of local ocular toxicity in candidate antiadenoviral agents in vivo. Ophthalmologica 2009 Mar; 223 (4): 233–238.

14. Alevi D., Barsam A. Photorefractive keratectomy with mitomycin-C for the combined treatment of myopia and subepithelial infiltrates after epidemic keratoconjunctivitis. Cataract Refract Surg 2012 Jun; 38 (6): 1028–1033.

15. Romanowski E.G., Pless P. Topical cyclosporine A inhibits subepithelial immune infiltrates but also promotes viral shedding in experimental adenovirus models. Cornea 2005 Jan; 24 (1): 86–91.

16. Mrukwa-Kominek E., Drzyzga Ł. Ocena skuteczności gancyklowiru w leczeniu pacjentów z wirusowymi zapaleniami rogówek. Okulistyka 3 (I)/2010.

17. Pelletier J.S., Stewart K. A combination povidone-iodine 0.4%/dexamethasone 0.1% ophthalmic suspension in the treatment of adenoviral conjunctivitis. Adv Ther 2009 Aug; 26 (8): 776–783.

18. Okumus S., Coskun E. Cyclosporine a 0.05% eye drops for the treatment of subepithelial infiltrates after epidemic keratoconjunctivitis. BMC Ophthalmol 2012 Aug 18; 12 (1): 42.

19. Trinavarat A., Atchaneeyasakul L.O. Treatment of epidemic keratoconjunctivitis with 2% povidone-iodine: a pilot study. J Ocul Pharmacol Ther 2012 Feb; 28 (1): 53–58.

20. Taylor D., Jeffries D. The susceptibility of adenovirus infection to the anti-cytomegalovirus drug, ganciclovir (DHPG). FEMS Microbiology Letters 2008, 49, 337–341.

21. Hillenkamp J., Reinhard T. The effects of cidofovir 1% with and without cyclosporine a 1% as a topical treatment of acute adenoviral keratoconjunctivitis: a controlled clinical pilot study. Ophthalmology 2002; 109: 845–850.