Powikłania po zabiegu cross-linking (CXL)

Marcin Smorawski

Klinika Okulistyczna Optegra w Warszawie

Powikłania po zabiegu cross-linking (CXL)

Abstract

The invention of the photochemical reaction which causes the formation of additional covalent bonds in the corneal stroma, increasing its biomechanical resistance, is one of the fundamental discoveries in ophthalmology in recent years and is a breakthrough in the treatment of ectatic corneal diseases. The article describes the most common complications of cross-linking performed in the standard form of the Dresden protocol (with epithelial removal, epi-off cross-linking). Research is currently underway to lessen intra- and postoperative pain, fasten visual rehabilitation and increase ryboflavin penetration into corneal stroma. However, no suitable, with long term proven efficacy, evidence based alternative mode of treatment has been found so far.

Key words: corneal diseases, cross-linking (CXL), complications.

Wykonywanie zabiegówcross-linking (CXL) rogówki ma już ponad 20-letnią historię. Pierwsze wyniki potwierdzające skuteczność zabiegu w hamowaniu postępu stożka rogówki sięgają roku 2003 [1]. Wollensak i wsp. jako pierwsi zaobserwowali zmniejszenie wartości keratometrii rogówki oraz poprawę skorygowanej i nieskorygowanej ostrości widzenia utrzymujące się przez kilka lat od przeprowadzenia zabiegu. Te wstępne doniesienia potwierdzone zostały kolejnymi badaniami z nieco późniejszych lat [2, 3]. Kilka lat wcześniej ci sami autorzy zaobserwowali skuteczność cross-linkingu w leczeniu procesu rozmiękania rogówki (corneal melting). Mimo upływu lat CXL nadal pozostaje jedynym zabiegiem powstrzymującym postęp stożka rogówki i ektazji pooperacyjnej. CXL stosuje się tu często łącznie z pierścieniami śródrogówkowymi (ICRS – intracorneal ring segments) oraz keratotomią refrakcyjną opartą na topografii rogówki (TG-PRK – topography-guided photorefractive keratectomy) [4]. Zabiegi te stosowane są jednocześnie lub osobno, z takim jednak założeniem, że PRK/ICRS wpływać będą korzystnie na profil topografii rogówki, poszerzając efektywną, optymalną strefę optyczną, a CXL utrwali ten korzystny efekt i zapobiegnie postępowi procesu ektatycznego w przyszłości. Z czasem rozszerzono wskazania zabiegu poza procesy ektatyczne rogówki i zaczęto stosować cross-linking we wspomnianym rozmiękaniu rogówki, w infekcyjnych zapaleniach rogówki czy keratopatii pęcherzowej (keratopatia bullosa). W tym ostatnim wskazaniu, w którym dochodzi do zwiększenia grubości rogówki w wyniku niewydolności komórek śródbłonka, wykorzystywana jest właściwość przeciwobrzękowa cross-linkingu, wynikająca z wytwarzania dodatkowych wiązań pomiędzy włóknami kolagenu.

CXL w standardowej formie (protokół drezdeński) rozpoczyna się od abrazji nabłonka rogówki na strefie ok. 8 mm. W czasie kolejnych 30 min stroma rogówki nasycana jest roztworem 0,1% ryboflawiny zawieszonej w odpowiednim nośniku (dekstran, metyloceluloza), aby uzyskać terapeutyczne stężenie w stromie rogówki. Promieniowanie UVA, które rozpoczyna się po tym etapie, ma długość 370 µm, odległość roboczą 5,5 cm oraz natężenie 3 mW/cm². To oznacza, że w czasie 30 min naświetlania całkowita dostarczona dawka wynosi 5,4 J/cm².

Poza standardowym CXL, związanym z usunięciem nabłonka, dokonywane są próby takich modyfikacji procedury, które pozwoliłyby zmniejszyć ból pooperacyjny oraz przyspieszyć proces gojenia dzięki zachowaniu nabłonka pacjenta podczas zabiegu (cross-linking epi-on, jonoforeza, farmakologiczna modyfikacja przepuszczalności nabłonka dla ryboflawiny). Metody te nie uzyskały jednak poziomu skuteczności pierwotnego zabiegu CXL z usunięciem nabłonka i w związku z tym niosą ze sobą znacznie większe ryzyko niepowodzenia leczenia (treatment failure).

Efekt CXL, który z racji ograniczonej przenikliwości promieniowania UVA dotyczy głównie przedniej części rogówki, wynika, jak wcześniej wspomniano, z indukowania kowalencyjnych wiązań w obrębie włókien i pomiędzy sąsiadującymi włóknami kolagenu rogówki. Po przeprowadzonym CXL (epi-off), odnotowuje się trzykrotny wzrost sztywności rogówki [4].

Opisano kilka różnych powikłań zabiegu CXL, wynikających albo z niewłaściwego zastosowania dawki promieniowania, nieodpowiedniej kwalifikacji pacjentów i nieprzestrzegania przeciwskazań, albo z wielodniowego stosowania opatrunkowej soczewki nagałkowej.

Wiadomo, że promieniowanie ultrafioletowe (UVA) stosowane w zabiegu CXL ma toksyczny efekt wobec keratocytów oraz komórek śródbłonka rogówki oraz możliwość uszkodzenia soczewki i siatkówki [5]. Z uwagi jednak na słabą transmisję tego promieniowania poprzez tkankę rogówki, prowadzącą do tego, że 90% promieniowania pochłaniane jest przez 400 µm rogówki, nie spotyka się raportów uszkodzenia głębszych struktur oka w wyniku przeprowadzenia CXL [5]. Ekspozycja soczewki oka na UVA podczas standardowego zabiegu CXL i wyrażona w przyjętej dawce promieniowania to jedynie 0,27 J/cm² i 0,22 J/cm² odpowiednio dla przedniej i tylnej jej torebki. Dla siatkówki oka wartość ta wynosi 0,22 J/cm². Porównując te wartości z dzienną ekspozycją na UVA w świetle słonecznym (1 J/cm²), można stwierdzić, jak niewielkie są to dawki promieniowania [6].

Infekcje pooperacyjne

Abrazja nabłonka rogówki i odsłonięcie błony Bowmana podczas przeprowadzania standardowego zabiegu ze zdjęciem nabłonka (epi-off) zwiększa teoretycznie ekspozycję rogówki na czynniki infekcyjne w okresie pooperacyjnym, kiedy dochodzi do zamknięcia warstwy nabłonka. Z uwagi na obecność dodatkowych czynników wydłużających ten proces (nasycenie stromy ryboflawiną, wysokoenergetyczne promieniowanie UVA, stosowanie preparatów glikokortykosteroidowych we wczesnym okresie pooperacyjnym), a także niekorzystną krzywiznę rogówki w szczycie stożka, zagojenie nabłonka trwać może znacznie dłużej niż w innych okolicznościach pozabiegowych (np. po keratotomii fotorefrakcyjnej (PRK – photorefractive keratectomy) i wymaga ścisłej kontroli okulisty. Stan ten zatem stwarza także okazję do powstania infekcji oportunistycznych.

Jako czynniki bakteryjne zapalenia rogówki w okresie okołooperacyjnym identyfikowane były: Staphylococus epidermidis, Streptococcus oralis, Streptococcus salivarius, E. coli, a także gatunki Staphyloccus [7, 8]. Infekcje rozwijały się najczęściej w okresie od 2. (Staphylococcus epidermidis) do 5. dnia po zabiegu (pozostałe gatunki Staphylococcus i Streptococcus, E. coli), w czasie odbudowy nabłonka rogówki [9]. Opisywano także przypadki zakażeń herpetycznych rogówki zarówno w formie zakażeń pierwotnych, jak i reaktywacji [6]. Opisywano także przypadki infekcji Acanthamoeba u pacjenta, który używał bieżącej wody do pielęgnacji oka po zabiegu [10].

CXL ma właściwości bakteriobójcze i grzybobójcze. Efekt ten wywołany jest stresem oksydacyjnym i powstawaniem wolnych rodników tlenowych, zabójczych dla mikroorganizmów. Wobec powyższego faktu należy zatem założyć, że do kontaktu z czynnikiem infekcyjnym, który zainicjował zakażenie, musiało w tych przypadkach dojść w okresie gojenia nabłonka rogówki, kilka dni po przeprowadzeniu zabiegu, wtedy kiedy efekt oksydacyjny nie był już aktywny.

W przypadku cross-linkingu wykonywanego w oczach z ektazją po zabiegu płatkowym (lasik, femtolasik) notowano objawy sterylnego zapalenia pod płatkiem rogówki (diffuse lamellar keratitis) [11].

Reaktywacja infekcji Herpes

Reaktywacja zapaleń rogówkowych o etiologii herpetycznej następuje często w wyniku stresu lub urazu. Przyczyną reaktywacji może być także zabieg okulistyczny. Reaktywacja następuje w wyniku nadmiernej aktywacji układu adrenergicznego i dróg przewodzenia czuciowego (będącej na przykład wynikiem nadmiernego stresu i bólu pooperacyjnego). Choć nie ma na ten temat żadnych doniesień naukowych, wydaje się że zabieg CXL może być bodźcem stymulującym reaktywację latentnego zakażenia herpetycznego, a nawet induktorem zakażenia pierwotnego w wyniku zastosowania promieniowania UVA oraz wykonania szerokiej strefy abrazji rogówkowej, która jest konieczna do nasycenia stromy roztworem ryboflawiny.

Przymglenie rogówki (haze)

W wyniku cross-linkingu i naświetlania rogówki wysokoenergetycznym promieniowaniem UVB dochodzi do nagłej i istotnej utraty keratocytów stromy rogówki. Repopulacja keratocytów następuje w czasie od 2 do 6 miesięcy po zabiegu. Wydaje się, że to właśnie proces repopulacji ma zasadniczy wpływ na powstanie powikłania typu haze. Czynniki mogące dodatkowo prowadzić do haze dotyczą interakcji struktur wewnątrzrogówkowych: proteoglikanów i kolagenu [12]. Ponadto, do powstania haze przyczynia się także opóźniona reepitelializacja nabłonka po zabiegu, związana z toksycznym wpływem UVA, stosowanych leków (glikokortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne). Częstość powstawania haze po CXL wynosi ok. 10% [13]. Przymglenia rogówkowe po cross-linkingu mają charakter przejściowy. Z obserwacji wynika, że ich intensywność zwiększa się do ok. 1. miesiąca po zabiegu, a od 3. do 12. miesiąca po zabiegu dochodzi do ich zaniknięcia.

Przymglenie rogówki, które występuje po cross-linkingu, różni się od haze wikłających inne procedury (np. PRK, lasek). W przypadku haze po procedurach refrakcyjnych przymglenie jest umiejscowione bezpośrednio pod nabłonkiem rogówki. Po cross-linkingu sięga ono w głąb rogówki nawet poniżej 300 µm. Inny jest także charakter i wygląd przymgleń. Haze występujący po cross-linkingu ma obraz bardziej subtelny, mleczny i drobnoziarnisty. Przymglenia powstające po procedurach refrakcyjnych są bardziej gęste, czasem mozaikowate, siateczkowate w wyglądzie.

Ryzyko powstawania przymgleń rogówki po cross-linkingu zwiększa się wraz ze wzrostem keratometrii oraz spadkiem minimalnej pachymetrii rogówki. Na zjawisko haze najbardziej zatem narażona jest rogówka w szczycie stożka, czyli tam gdzie wartości keratometrii i pachymetrii wyjątkowo predysponują do wystąpienia tego powikłania. Na częstość tego powikłania ma oczywiście wpływ stopień penetracji promieniowania UVA zastosowanego podczas zabiegu i związany z tym proces zniszczenia keratocytów stromy.

Uszkodzenie śródbłonka

Próg uszkodzenia śródbłonka rogówki dla natężenia promieniowania ultrafioletowego używanego podczas zabiegu CXL wynosi: 0,35 mW/cm². W rzeczywistości, efektywna dawka natężenia promieniowania UVB zastosowana podczas standardowego protokołu drezdeńskiego na rogówce spełniającej kryterium grubości 400 µm osiąga na poziomie endotelium maksymalnie połowę tej wartości – 0,18 mW/cm² [14].

Promieniowanie UVB może przekroczyć dawkę toksyczną wtedy, gdy grubość centralnej pachymetrii wynosi mniej niż 400 µm lub gdy dostarczona dawka promieniowania przekracza zalecany poziom (niewłaściwa kalibracja urządzenia, nieodpowiednie ogniskowanie). Zbyt wysoka dawka promieniowania UVB spowodować może obniżenie ilości komórek śródbłonka prowadzące w skrajności nawet do perforacji rogówki. W częściej spotykanych sytuacjach dochodzi do przejściowego lub utrwalonego obrzęku rogówki. Niezwykle ważne jest zatem, aby utrzymać minimalną pachymetrię centralną, co istotne, po wykonaniu abrazji nabłonka rogówki na poziomie co najmniej 400 µm. Jedną z metod sztucznego zawyżania pachymetrii centralnej jest stosowanie hipoosmotycznych roztworów ryboflawiny. Powodują one zwiększenie grubości rogówki w wyniku jej przewodnienia. Pamiętać jednak należy o tym, że z racji rozrzedzonej przewodnieniem rogówki struktury kolagenu oraz większych odległości pomiędzy jego włóknami spodziewać się można słabszego sieciowania kolagenu i niższej efektywności zabiegu, zwłaszcza w ekstremalnie cienkich rogówkach.

Obwodowe nacieki rogówkowe

Obwodowe nacieki komórkowe są wynikiem komórkowej odpowiedzi immunologicznej i mają charakter sterylny. Odpowiedź komórkowa wywołana jest antygenami bakterii z grupy gronkowców (Staphylococcus), na które przez dłuższy czas eksponowana jest stroma rogówki, a które gromadzą się w lakunach filmu łzowego, pod soczewką kontaktową. Naciekom tym, w przeciwieństwie do nacieków zapalnych, nie towarzyszą zmiany w nabłonku rogówki ani inne objawy stanu zapalnego. Mają one także ostro ograniczone, wysztancowane kształty. Częstotliwość obwodowych nacieków rogówkowych szacowana jest na ok. 8%. Podobne nacieki powstawać mogą z tych samych powodów, po zabiegach płatkowych (femtolasik) oraz u użytkowników soczewek kontaktowych.

Bezpieczeństwo i skuteczność zabiegu

Cross-linking przeprowadzany zgodnie z protokołem drezdeńskim jest zabiegiem bezpiecznym i skutecznym. Bezpieczeństwo procedur refrakcyjnych mierzy się odsetkiem pacjentów, u których po zabiegu następuje spadek najlepszej ostrości wzroku (BCVA – best corrected visual acuity) o 2 linie lub więcej. Procedura refrakcyjna uznawana jest za bezpieczną, jeśli odsetek pacjentów z utratą 2 lub więcej linii jest niższy niż 5%. W przeprowadzonych dotychczas badaniach wskaźnik ten wynosił od 1% do 3% [16]. W tym samym badaniu skuteczność zabiegu, oznaczana jako brak progresji stożka po roku od przeprowadzenia zabiegu, wynosiła 93%. Do czynników ryzyka utraty BCVA należą: wiek > 35 lat oraz najlepsza skorygowana ostrość widzenia na poziomie 0,8 lub lepsza. Na szczęście jednak wymienione parametry nie są charakterystyczne dla typowego pacjenta cierpiącego na postępujący stożek rogówki, u którego choroba najczęściej zatrzymuje się ok. 30. r.ż., a motywacją do wizyty u okulisty jest istotna utrata ostrości widzenia.

W podsumowaniu podkreślić należy, że CXL według oryginalnego, pierwotnego protokołu nadal pozostaje jedyną wersją tego zabiegu o udowodnionej skuteczności klinicznej w zatrzymywaniu postępującego stożka rogówki. Jest to zabieg cechujący się wysokim stopniem skuteczności i bezpieczeństwa, a powikłania, które po nim występują, związane są głównie z opóźnionym nabłonkowaniem rogówki. Wciąż dokonywane są próby modyfikacji zabiegu, polegające na pozostawieniu nabłonka rogówki i zastosowaniu wzmocnionej penetracji ryboflawiny poprzez nabłonek rogówki (za pomocą substancji zwiększających przepuszczalność nabłonka, jonoforezy czy zwiększonego stężenia ryboflawiny). W badaniach klinicznych te zmodyfikowane wersje CXL osiągają jednak niższą skuteczność kliniczną. Jest to zapewne wynikiem obniżonego ciśnienia parcjalnego tlenu pod nabłonkiem rogówki. Tlen jest podstawowym substratem reakcji fotochemicznej, a jego niskie stężenie w tym miejscu wynika z wysokiego metabolizmu samego nabłonka. W obecnym czasie to właśnie brak tlenu w zabiegach z zachowanym nabłonkiem jest główną barierą w rozwoju alternatywnych modyfikacji cross-linkingu typu epi-on.

Piśmiennictwo:

1. Wollensak G., Spoerl E., Seiler T.: Riboflavin/ultraviolet-A-induced collagen cross-linking for the treatment of keratoconus. Am. J. Ophthalmol. 2003; 135: 620-627.

2. Caporossi A., Baiocchi S., Mazzotta C. i wsp.: Parasurgical therapy for keratoconus by riboflavin-ultraviolet type A rays induced cross-linking of corneal collagen; preliminary

refractive results in an Italian study. J. Cataract. Refract. Surg. 2006; 32: 837-845.

3. Wittig-Silva C., Whiting M., Lamoureux E. i wsp.: A randomized controlled trial of corneal

collagen cross-linking in progressive keratoconus: preliminary results. J. Refract. Surg. 2008; 24: S720-S725.

4. Kanellopoulos A.J., Binder P.S.: Collagen cross-linking (CCL) with sequential topography-guided PRK: a temporizing alternative for keratoconus to penetrating keratoplasty. Cornea 2007; vol. 26, 7: 891-895.

5. Spoerl E., Mrochen M., Sliney D. i wsp.: Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea. Cornea 2007; vol. 26, 4: 385-389.

7. Zamora K.V., Males J.J.: Polymicrobial keratitis after a collagen cross-linking procedure with postoperative use of acontact lens. Cornea 2009; vol. 28, 4: 474-476.

8. Pollhammer M., Cursiefen C.: Bacterial keratitis earlyafter corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A. J. Cataract. Refract. Surg. 2009; vol. 35, 3: 588-589.

9. Kymionis G.D., Portaliou D.M., Bouzoukis D.I. i wsp.: Herpetic keratitis with iritis after corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A for keratoconus. J. Cataract. Refract. Surg. 2007; vol. 33, 11: 1982-1984.

10. Rama P., Di Matteo F., Matuska S. i wsp.: Acanthamoeba keratitis with perforation after corneal crosslinking and bandage contact lens use. J. Cataract. Refract. Surg. 2009; vol. 35, 4: 788-791.

11. Kymionis G.D., Bouzoukis D.I., Diakonis V.F. i wsp.: Diffuse lamellar

keratitis after corneal crosslinking in a patient with post-laser in situ keratomileusis corneal ectasia. J. Cataract. Refract. Surg. 2007; vol. 33, 12: 2135-2137.

12. Mazzotta C., Balestrazzi A., Traversi C. i wsp.: Treatment of progressive keratoconus by riboflavin-UVA-induced crosslinking of corneal collagen: ultrastructural analysis by Heidelberg retinal tomograph II in vivo confocal microscopy in humans. Cornea 2007; vol. 26, 4: 390-397.

13. Raiskup F., Hoyer A., Spoerl E.: Permanent corneal haze after riboflavin-UVA-induced cross-linking in keratoconus. J. Cataract. Refract. Surg. 2009; vol. 25, 9: S824-S828.

14. Wollensak G., Spoerl E., Wilsch M. i wsp.: Endothelial cell damage after riboflavin-ultraviolet – A treatment in the rabbit. J. Cataract. Refract. Surg. 2003; vol. 29, 15: 1786-1790.

16. Koller T., Mrochen M., Seiler T.: Complication and failure rates after corneal crosslinking. J. Cataract. Refract. Surg. 2009; vol. 35, 8: 1358-1362.