Dr n. med. Eliza PATRYN

Klinika Okulistyki UM we Wrocławiu

Cukrzycowy obrzęk plamki

Przegląd metod postępowania.

Z powodu cukrzycy cierpi 246 mln ludzi na świecie, a retinopatia cukrzycowa jest jedną z głównych przyczyn utraty wzroku nie tylko w krajach rozwiniętych, lecz także rozwijających się. Cukrzycowy obrzęk plamki (diabetic macular edema, DME), który może wystąpić w każdym stadium retinopatii cukrzycowej, jest obecnie główną przyczyną utraty wzroku u osób cierpiących na cukrzycę. Wiedza na temat patogenezy obrzęku plamki w cukrzycy nieustannie się pogłębia, rozwijają się też metody leczenia tego schorzenia, począwszy od laseroterapii, a skończywszy na iniekcjach doszklistkowych. Okulista stoi więc przed koniecznością wyboru najbardziej odpowiedniego typu terapii, zgodnego z obecną wiedzą medyczną popartą wynikami badań klinicznych i potrzebami danego pacjenta. Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie dostępnych metod leczenia cukrzycowego obrzęku plamki.

I. Patofizjologia cukrzycowego obrzęku plamki 

Cukrzycowy obrzęk plamki jest spowodowany zmianami mikrokrążenia siatkówkowego (pogrubienie błon podstawnych oraz zmniejszenie liczby perycytów ściany naczyń), które prowadzą do zwiększonej przepuszczalności bariery krew–siatkówka oraz przecieku składników osocza, takich jak lipoproteiny, do otaczającej siatkówki – głównie warstw splotowatej wewnętrznej i zewnętrznej. Powoduje to zniekształcenie centralnej części siatkówki oraz rozciągnięcie neuronów, a co za tym idzie, początkowo odwracalną utratę widzenia centralnego. Wraz z upływem czasu komórki nerwowe obumierają, co powoduje nieodwracalną utratę widzenia.

II. Definicje

Cukrzycowy obrzęk plamki definiowany jest jako pogrubienie siatkówki w obrębie dwóch średnic tarczy nerwu wzrokowego od środka plamki. Obrzęk miejscowy (focal edema) związany jest z pierścieniem twardych wysięków pochodzących z przecieku z mikrotętniaków. Obrzęk rozlany (diffuse edema) jest wynikiem rozlanego załamania bariery krew–siatkówka, z przeciekiem z mikrotętniaków, naczyń włosowatych siatkówki oraz tętniczek. Może on być związany ze zmianami torbielowatymi plamki.

W badaniu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) po raz pierwszy zdefiniowano klinicznie znaczący obrzęk plamki (clinically significant macular edema, CSMO) jako obecność:

• pogrubienia siatkówki w obrębie 500 µm od środka dołka;
• wysięków twardych w obrębie 500 µm od środka dołka z przylegającym obszarem pogrubienia siatkówki;
• pogrubienia siatkówki na obszarze co najmniej jednej średnicy tarczy, którego część znajduje się w odległości jednej średnicy tarczy od środka dołka.

III. Fotokoagulacja laserowa 

Laseroterapia jest jedną z najstarszych form leczenia retinopatii cukrzycowej. Wciąż pozostaje najskuteczniejszą terapią cukrzycowego obrzęku plamki, z którą należy porównywać inne metody leczenia tego schorzenia. Dysponujemy dobrze udokumentowanymi dowodami na skuteczność fotokoagulacji laserowej w zachowaniu ostrości wzroku w oczach z cukrzycowym obrzękiem plamki. Badanie ETDRS z 1979 r. było pierwszą poprawnie przeprowadzoną randomizowaną próbą kliniczną, która potwierdziła korzyści płynące z laseroterapii zarówno w cukrzycowym obrzęku plamki, jak i w proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej. Badaniem tym objęto 1490 oczu, które poddano laseroterapii plamki bądź obserwacji. Po 3 latach badania stwierdzono znaczące zmniejszenie liczby przypadków obniżenia ostrości wzroku o 15 bądź więcej liter na skali ETDRS w oczach laserowanych, przy czym najlepszy efekt osiągnięto w oczach z klinicznie znaczącym obrzękiem plamki. W grupie poddanej laseroterapii obserwowano dwukrotnie niższe ryzyko utraty wzroku niż w grupie poddanej obserwacji. Proponowana przez ETDRS technika laserowania obejmuje laseroterapię ogniskowego przecieku przy użyciu następujących ustawień lasera:

• rozmiar znacznika: 50 mikronów;
• odległość: 500 mikronów od centrum;
• czas ekspozycji: 0,1 sekundy.

Należy przy tym unikać zlewnego laserowania na obszarze pęczka tarczowo-plamkowego, jak również laserowania krwotoczków warstwy włókien nerwowych. W przypadku rozlanego obrzęku plamki stosuje się metodę grid na obszarze pogrubienia siatkówki z rozlanym przeciekiem:

• rozmiar znacznika: 50–200 mikronów (zwykle 100 mikronów);
• czas ekspozycji: 0,1 sekundy;
• moc powodująca niewielkie (do umiarkowanego) zblednięcie siatkówki.

Impakty powinny być rozmieszczone w odległości co najmniej jednego impaktu od siebie. Obszar laserowania może rozciągać się do 2 średnic tarczy nerwu wzrokowego do góry, dołu oraz skroniowo od środka dołka. Nie należy laserować obszaru w odległości 500 mikronów od brzegu tarczy czy dołka.

Laseroterapia nie jest pozbawiona efektów ubocznych. Lovestain-Adrian i wsp. opisywali u około połowy z 221 badanych 5,5 roku po laseroterapii plamki efekty uboczne w postaci niezamierzonego przylaserowania dołka, ubytku w centralnym polu widzenia, upośledzenia widzenia barwnego, zwłóknienia podsiatkówkowego bądź powiększania się blizn po laserze w kierunku dołka, przy czym powikłania te były częstsze w cukrzycy typu 2.

Część oczu wydaje się oporna na laseroterapię. W badaniu ETDRS stwierdzono, że w 12% oczu pomimo interwencji laserowej dochodziło do pogorszenia widzenia o 15 bądź więcej liter na skali ETDRS po 3 latach obserwacji. U mniej więcej 40% oczu nadal obserwowano pogrubienie centralnej siatkówki po roku od laseroterapii, a w 25% oczu – także po 3 latach. Ponadto tylko w 3% przypadków uzyskano poprawę widzenia o 3 rzędy bądź więcej. Sugerowano, że w szczególności rozlany obrzęk plamki jest oporny na laseroterapię. Po przebadaniu 302 oczu z cukrzycowym obrzękiem plamki Lee i Olk stwierdzili, że ostrość wzroku nie zmieniła się po zmodyfikowanej laseroterapii typu grid u 60,9% chorych, pogorszeniu uległa u 24,6%, zaś zwiększyła się jedynie u 14,5%.

Niewielki odsetek przypadków, w których uzyskano poprawę widzenia po laseroterapii, wzbudził zainteresowanie badaczy innymi metodami leczenia, takimi jak doszklistkowe iniekcje triamcynolonu czy przeciwciał anty-VEGF oraz witrektomia.

IV. Leczenie chirurgiczne 

W przypadku rozlanego obrzęku plamki nieodpowiadającego na laseroterapię można rozważyć witrektomię. Wskazaniem do interwencji chirurgicznej w cukrzycowym obrzęku plamki jest obecność trakcji szklistkowo-siatkówkowych, postulowano także, że usunięcie przyłączonej tylnej części szklistki, nawet przy braku trakcji, może zmniejszyć obrzęk plamki. Ponadto usunięcie szklistki zmniejsza zawartość VEGF w oku (zostaje on usunięty wraz ze szklistą), a także zwiększa dostępność tlenu dla siatkówki. Opublikowane do tej pory badania kliniczne na temat roli witrektomii w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki w większości obejmowały niewielką liczbę przypadków, a co za tym idzie, miały niską moc statystyczną. W dużym retrospektywnym badaniu japońskim, obejmującym 486 oczu, po roku obserwacji stwierdzono jednak znaczącą poprawę ostrości wzroku po witrektomii w 52,7% przypadków, brak pogorszenia – w 31,3%, a pogorszenie – w 16%.

Powikłania witrektomii obejmują:

• zapalenie wnętrza gałki ocznej;
• nawracający krwotok do ciała szklistego;
• przedarcia oraz odwarstwienia siatkówki;
• rozwój zaćmy i jaskry.

V. Kortykosteroidy 

Kortykosteroidy wykazują silne działanie przeciwzapalne oraz hamujące angiogenezę poprzez blokowanie działania VEGF. Prawdopodobnie zwiększają one syntezę białek wchodzących w skład połączeń międzykomórkowych, uszczelniając w ten sposób ściany naczyń. Próbowano podawać doszklistkowo triamcynolon (syntetyczny kortykosteroid) w celu leczenia cukrzycowego obrzęku plamki. W kilku randomizowanych badaniach klinicznych wykazano znaczące zmniejszenie obrzęku plamki oraz poprawę ostrości wzroku po podaniu triamcynolonu w porównaniu z oczami nieleczonymi bądź leczonymi podaniem triamcynolonu pod torebkę Tenona. Efekt ten był jednak krótkotrwały – nie przekraczał 6 miesięcy. Większość wspomnianych badań miała małą liczbę uczestników i krótki okres obserwacji. Wciąż nie ustalono także idealnej dawki triamcynolonu w celu podania doszklistkowego. Triamcynolon podany doszklistkowo bądź pod torebkę Tenona może wywołać takie skutki uboczne jak infekcja, rozwój zaćmy, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego i rozwój jaskry.

Porównywano ponadto działanie triamcynolonu z efektami laseroterapii. W największym do tej pory badaniu, z najdłuższym okresem obserwacji, opublikowanym przez Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, randomizowano 840 oczu – w 330 przypadkach wykonano laseroterapię grid bądź focal, w 256 podano doszklistkowo 1 mg triamcynolonu, w 254 zaś – 4 mg triamcynolonu. W przypadku utrzymującego się obrzęku co 4 miesiące powtarzano leczenie. Po 4 miesiącach obserwacji ostrość wzroku była lepsza w grupie otrzymującej 4 mg triamcynolonu niż w obu pozostałych. Po roku nie było znaczących różnic pomiędzy grupami, natomiast po 2 latach obserwacji stwierdzono, że ostrość wzroku jest lepsza, a grubość siatkówki mniejsza w grupie poddanej laseroterapii niż w obu grupach, które otrzymywały doszklistkowo triamcynolon, przy czym różnica w ostrości wzroku nie mogła być przypisana jedynie wystąpieniu zaćmy. W grupie poddanej laseroterapii obserwowano także mniej efektów ubocznych.

Niektórzy autorzy sugerują, że laseroterapia miesiąc po podaniu doszklistkowym triamcynolonu może przedłużyć jego działanie.

VI. Czynniki anty-VEGF 

Naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF), znany także jako czynnik przepuszczalności naczyń (vascular permeability factor, VPF), to silny mitogen zwiększający angiogenezę oraz przepuszczalność naczyń siatkówki (poprzez fosforylację białek wchodzących w skład ścisłych połączeń międzykomórkowych). Wpływa przez to również na powstanie obrzęku plamki w cukrzycy. Zastosowanie przeciwciał anty-VEGF w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki jest obiecującą metodą terapii, pozwalającą uniknąć efektów ubocznych związanych z doszklistkowym podaniem triamcynolonu. Trzy leki anty-VEGF: pegaptanib (Macugen), ranibizumab (Lucentis) i bewacyzumab (Avastin) są obecnie obiektem badań w kilku randomizowanych próbach klinicznych.

US National Eye Institute opublikował niedawno wyniki drugiej fazy randomizowanej, prospektywnej próby klinicznej, w której porównywano działanie bewacyzumabu z laseroterapią. W grupach leczonych bewacyzumabem po 3 oraz 6 tygodniach obserwacji stwierdzono mniejszą grubość siatkówki, po 12 tygodniach natomiast lepszą ostrość wzroku niż w grupie poddanej fotokoagulacji. Nie obserwowano dodatkowych korzyści po laseroterapii wykonanej 3 tygodnie po doszklistkowej iniekcji bewacyzumabu. Okres obserwacji w tym badaniu był jednak bardzo krótki. Arevalo i wsp. opublikowali retrospektywne badanie serii 115 przypadków (139 oczu), z dłuższym okresem obserwacji. W badaniu tym stosowano dwie różne dawki bewacyzumabu – 1,25 mg i 2,5 mg. Po 24 miesiącach obserwacji stwierdzono znaczącą poprawę ostrości wzroku i zmniejszenie obrzęku plamki, nie odnotowano zaś różnic w działaniu różnych dawek leku. Powikłania obejmowały:

• przemijający wzrost ciśnienia krwi u 1 pacjenta;
• zawał serca u 1 pacjenta;
• incydent mózgowo-naczyniowy u 1 pacjenta;
• rozwój zaćmy u 5 pacjentów;
• przemijający wzrost ciśnienia śródgałkowego u 7 pacjentów;
• odwarstwienie siatkówki u 1 pacjenta.

W drugiej fazie randomizowanego, prospektywnego badania nad działaniem doszklistkowej iniekcji pegaptanibu w porównaniu z placebo, którym objęto 172 oczu, po 36 tygodniach obserwacji stwierdzono znacząco wyższą ostrość wzroku. Także obrzęk plamki był mniejszy w oczach po podaniu pegaptanibu niż placebo. Badanie nad działaniem ranibizumabu w cukrzycowym obrzęku plamki (RESOLVE) wkroczyło w drugą fazę, wyników jeszcze nie opublikowano. Pojawiły się również doniesienia, że doszklistkowe podanie bewacyzumabu może poprawić ostrość wzroku oraz zmniejszyć obrzęk plamki u pacjentów niereagujących na uprzednie leczenie, także jak fotokoagulacja, doszklistkowa iniekcja triamcynolonu czy witrektomia.

VII. Podsumowanie 

Laserowa fotokoagulacja siatkówki typu grid/focal jest wciąż najskuteczniejszą terapią w cukrzycowym obrzęku plamki i powinna być rozważona jako leczenie pierwszego rzutu. W przypadku opornego obrzęku plamki, niereagującego na laseroterapię. można rozważyć inne opcje terapeutyczne. Jeśli nie stwierdzi się poprawy (tzn. zmniejszenia grubości plamki o co najmniej100 µm) po jednej sesji fotokoagulacji plamki, należy rozważyć doszklistkowe podanie triamcynolonu bądź czynnika anty-VEGF. Doszklistkowe podanie triamcynolonu na miesiąc przed fotokoagulacją laserową również może zmniejszyć obrzęk plamki i korzystnie wpłynąć na uzyskaną ostrość wzroku. Z kolei podobna strategia łączenia doszklistkowego podania bewacyzumabu z laseroterapią nie wydaje się dawać dodatkowych korzyści. Zaleca się stosowanie czynników anty-VEGF w przypadku pacjentów z nadciśnieniem ocznym, reakcją na steroidy (steroid-responders) bądź jaskrą w wywiadzie. U pacjentów z torbielowatym obrzękiem plamki można rozważyć w pierwszym rzędzie doszklistkowy triamcynolon, z ewentualną laseroterapią grid po 3 miesiącach. W żadnym badaniu nie porównywano do tej pory efektów działania triamcynolonu i czynników anty-VEGF. Do czasu opublikowania wyników dużego, randomizowanego badania klinicznego wybór któregokolwiek z powyższych leków pozostaje subiektywną decyzją lekarza prowadzącego. Witrektomia nie może być polecana w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki, z wyjątkiem sytuacji, w których stwierdza się obecność trakcji szklistkowo-plamkowych.

Piśmiennictwo wykorzystane przy tworzeniu tego artykułu jest dostępne u Autorki.

„Przegląd Okulistyczny” 2009, nr 5 (31), s. 1-2.