Farmakoterapia w leczeniu wczesnych stadiów retinopatii cukrzycowej – przypadki pacjentów

Pharmacotherapy in the treatment of early stages of diabetic retinopathy – case reports

Marta Misiuk-Hojło¹, Rafał Jędrzejczyk², Marta Wodzisławska¹

1 Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

2 Wojewódzki Ośrodek Medycyny Pracy, Zachodniopomorskie Centrum Leczenia i Profilaktyki w Szczecinie

Streszczenie

Retinopatia cukrzycowa stanowi obecnie według statystyk WHO najczęstszą przyczynę ślepoty wśród osób aktywnych zawodowo w krajach rozwiniętych. Wczesne rozpoznanie oraz odpowiednio wcześnie wdrożona laseroterapia i farmakoterapia może w ponad 90% przypadków uchronić pacjenta przed utratą wzroku. Stosowanie antyoksydantów, zwykle pod postacią suplementów diety, stanowi istotne wsparcie w prewencji rozwoju dalszych stadiów retinopatii cukrzycowej.

Słowa kluczowe: retinopatia cukrzycowa, leczenie retinopatii, antyoksydanty.

Abstract
According to WHO statistics, diabetic retinopathy is currently the most common cause of blindness among working people in developed countries. Early diagnosis and instantly implemented laser therapy and pharmacotherapy may, in over 90% of cases, protect from blindness. The use of antioxidant products, usually in the form of dietary supplements, is a significant support in preventing the development of further stages of diabetic retinopathy.

Key words: diabetic rethinopathy, treatment of rethinopathy, antioxidants.

Wstęp

Retinopatia cukrzycowa (DR – diabetic retinopathy) stanowi obecnie według statystyk Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization) najczęstszą przyczynę ślepoty wśród osób aktywnych zawodowo w krajach rozwiniętych. Wczesne wykrycie retinopatii cukrzycowej, przy odpowiednim leczeniu, może w ponad 90% przypadków uchronić pacjentów przed utratą wzroku. U 20% chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 stwierdza się retinopatię. Badanie dna oka z rozszerzeniem źrenicy powinno być przeprowadzone przez okulistę podczas ustalania wstępnego rozpoznania.

Klasyfikacja

Klasyfikacją uwzględniającą dynamikę postępu choroby jest propozycja ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), w której wyodrębniono następujące kategorie:

• stadium wczesne do umiarkowanego,

• stadium późniejsze do ciężkiego,

• stadium ciężkie,

• stadium bardzo ciężkie,

• retinopatia cukrzycowa proliferacyjna (PDR – proliferative diabetic retinopathy),

• retinopatia proliferacyjna wysokiego ryzyka.

Kryteria zaliczenia do poszczególnych podgrup retinopatii nieproliferacyjnej są następujące.

Stadium wczesne do umiarkowanego:

• mikrotętniaki,

• drobne wybroczyny śródsiatkówkowe nieobejmujące wszystkich kwadrantów dna oka,

• twarde wysięki,

• obrzęk plamki,

• zmiany ogniskowe w naczyniach.

Stadium późniejsze do ciężkiego:

• wcześniejsze objawy, oraz

• tzw. ogniska waty,

• umiarkowanej średnicy krwawienia w siatkówce we wszystkich 4 kwadrantach,

• pojedyncze paciorkowate rozszerzenia żył,

• zmiany w drobnych naczyniach.

Czynniki ryzyka progresji retinopatii cukrzycowej i prewencja

Regularne badania przesiewowe pozwalające na wykrycie cukrzycy i jej ewentualnych powikłań we wczesnym stadium odgrywają bardzo istotną rolę w zapobieganiu rozwoju
retinopatii cukrzycowej, dlatego ważna jest w tym aspekcie współpraca prowadzącego lekarza diabetologa i okulisty.

W przypadku świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1 pierwsze badanie okulistyczne z oceną dna oka powinno się odbyć w ciągu 5 lat od rozpoznania (w okresie pokwitania – krótko po rozpoznaniu); z kolei w przypadku cukrzycy typu 2 badanie to powinno odbyć się od razu po ustaleniu rozpoznania. Przy braku stwierdzonych cech retinopatii badania kontrolne należy przeprowadzać raz w roku, przy retinopatii nieproliferacyjnej łagodnej i umiarkowanej – co 6–12 miesięcy, z kolei retinopatia nieproliferacyjna ciężka wymaga kontroli okulistycznej nie rzadziej niż co 3–6 miesięcy.

Brak wyrównania metabolicznego cukrzycy jest istotnym czynnikiem progresji retinopatii cukrzycowej – wzrost hemoglobiny glikowanej o 1 g% zwiększa ryzyko retinopatii cukrzycowej aż o 22%. Istotnie wyższe ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej występuje również u chorych z krótkotrwałymi skrajnymi wahaniami glikemii. Optymalny poziom frakcji HbA1c powinien wynosić ≤ 7 g%.

Brak jest obecnie jednoznacznych danych wskazujących na protekcyjną rolę normalizacji profilu lipidowego w zapobieganiu progresji retinopatii, jednak stwierdzono, że zastosowanie u pacjentów fenofibratów hamuje postęp choroby o 40% (badanie ACCORD) oraz w istotny sposób redukuje liczbę wysięków twardych.

Statystycznie istotne znaczenie w zapobieganiu cukrzycowemu obrzękowi plamki (DME – diabetic macula edema) (badanie UKPDS) ma również normalizacja ciśnienia tętniczego u pacjentów oraz jego utrzymywanie na optymalnym poziomie ≤ 140/70 mmHg. Stwierdzono, że wzrost wartości ciśnienia skurczowego o 10 mmHg powodował podwyższenie ryzyka DR o 3–20% (Gallego et al. 2008), a wzrost wartości ciśnienia rozkurczowego o 10 mmHg – podwyższenie ryzyka DR o 2–30% (Gallego et al. 2008).

Zmiana tzw. stylu życia – ograniczenie konsumpcji alkoholu, palenia papierosów, wprowadzenie zdrowej zbilansowanej diety również powoduje statystycznie istotne spowolnienie progresji retinopatii cukrzycowej.

Postępowanie we wczesnych stadiach retinopatii cukrzycowej

Laseroterapia – panfotokoagulacja

Panfotokoagulacja w retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej zapobiega dalszej progresji (krwotoki doszklistkowe, trakcyjne odwarstwienie siatkówki). W retinopatii cukrzycowej nieproliferacyjnej w stadium zaawansowanym u chorych obciążonych systemowymi czynnikami ryzyka, osób niestosujących się do zaleceń lekarza (Diabetes Care 2017) stosowana jest jako forma profilaktyki progresji.

Terapia doszklistkowa anty-VEGF

Iniekcje doszklistkowe zapobiegają progresji choroby poprzez działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe. Powodują również reperfuzję w obszarze zamkniętych naczyń poprzez zmniejszenie miejscowego stanu zapalnego oraz hamują powiększanie się obwodowych obszarów niedkorwiennych siatkówki.

Farmakoterapia

Statyny (inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG- CoA) – stosowanie leków z tej grupy jest zalecane przez American College of Cardiology oraz American Heart Association u chorych z cukrzycą typu 2 z wartościami lipoproteiny niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein) ≥ 70 mg/dL. W grupie leczonej statynami częstość progresji DR była mniejsza w porównaniu z danymi epidemiologicznymi oraz zaobserwowano mniejszą częstość występowania cukrzycowego obrzęku plamki u chorych z nieproliferacyjną retinopatią. Działania niepożądane statyn to działanie hepatotoksyczne, miotoksyczne oraz prodiabetogenne.

Fibraty – leki z tej grupy działają poprzez hamowanie apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego siatkówki i nabłonka barwnikowego oraz uszczelnianie bariery krew–siatkówka poprzez działanie przeciwzapalne. U pacjentów z DR stwierdzono zmniejszenie liczby wysięków twardych, redukcję ryzyka progresji stadium retinopatii o 40% (badanie ACCORD) oraz redukcję potrzeby wdrożenia laseroterapii u ok. 31% chorych z DME oraz u ok. 30% chorych z PDR (badanie FIELD).

Witamina D – wykazuje działanie przeciwzapalne oraz przeciwangiogenne, ma również udział w normalizacji wartości ciśnienia tętniczego oraz glikemii. Przy stężeniu 25(OH)D > 75 nmol/L zaobserwowano mniejszą częstość rozwoju retinopatii cukrzycowej w obserwacji 3-letniej.

Sulodeksyd – leki z tej grupy będące mieszaniną glikozaminoglikanów (80% siarczanu heparanu i 20% siarczanu dermatanu) wykazują działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie czynnika Xa, agregacji płytek krwi oraz aktywację układu fibrynolitycznego. Powodują zmniejszenie stężenia fibrynogenu w osoczu oraz normalizację hiperlipidemii. Wykazują również działanie antyangiogenne i przeciwzapalne.

Sulodeksyd a retinopatia cukrzycowa

Sulodeksyd na polskim rynku jest dostępny od 1993 r. (na świecie od 1974 r.). W warunkach hiperglikemii dochodzi do uszkodzenia drobnych naczyń siatkówki w postaci zwiększenia grubości błony podstawnej, zaniku perycytów, redukcji warstwy glikokaliksu warunkującej prawidłową funkcję śródbłonka naczyniowego. Przerwanie bariery krew–siatkówka skutkuje rozwojem cukrzycowego obrzęku plamki. Wykazano, że 8-tygodniowa terapia doustna sulodeksydem w dawce 800 mg/24 h prowadzi do statystycznie istotnego wzrostu grubości warstwy glikokaliksu śródbłonka naczyniowego siatkówki u chorych na cukrzycę typu 2 (Broekhuizen et al. Diabetologia 2010).

W wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym, randomizowanym programie badawczym DRESS w grupie chorych z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (łagodna do średnio zaawansowanej) na grupie badawczej liczącej 130 pacjentów spełniających kryteria wyrównania metabolicznego oraz wartości ciśnienia tętniczego, z których połowa przyjmowała sulodeksyd (250 mg × 2/24 h przez 36 ± 7 dni), wykazano statystycznie istotną redukcję liczby wysięków twardych u 39% przyjmujących sulodeksyd w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Nie stwierdzono skuteczności stosowanego leczenia w odniesieniu do wielkości przecieku, liczby mikrotętniaków, krwotoczków śródsiatkówkowych, śródsiatkówkowych nieprawidłowości naczyniowych (IRMA – intraretinal microvascular abnormalities), najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA – best corrected visual acuty), ani też statystycznie istotnych różnic w występowaniu poważnych powikłań sercowo-mózgowych pomiędzy grupą chorych przyjmujących sulodeksyd a grupą kontrolną.

Analiza pięciu przypadków leczenia sulodeksydem pacjentów z retinopatią cukrzycową i towarzyszącą cukrzycą typu II

Przypadek 1

Pacjentka 59-letnia, z rozpoznaniem cukrzycy typu II od 9 lat, z nadciśnieniem tętniczym od 12 lat, z powikłaniem w postaci retinopatii cukrzycowej nieproliferacyjnej od 4 lat. W dotychczasowym leczeniu stosowano: trokserutynę 3 × OP/OL oraz okserutynę 500 mg × 2/24 h. W badaniu optycznej tomografii koherencyjnej (OCT – optical coherence tomography) plamek stwierdzano liczne zlewne druzy twarde w obszarze plamkowym. Zmieniono leczenie na: trokserutyna 3 × OP/OL, dobesylan wapnia 500 mg × 2/24 h oraz sulodeksyd 250 mg × 2/24 h. Po okresie 6 miesięcy leczenia w OCT stwierdzono pojedyncze drobne druzy twarde zdecydowanie mniejsze i w mniejszej liczbie w porównaniu z badaniem poprzednim (Ryc. 1).

Przypadek 2

Pacjentka 68-letnia z cukrzycą typu II od 12 lat, powikłaną retinopatią cukrzycową nieproliferacyjną od 8 lat, z nadciśnieniem tętniczym od 15 lat. W leczeniu dotychczasowym stosowano trokserutynę 3 × OP/OL, okserutynę 500 mg × 2/24 h. W badaniu OCT wykazano pojedyncze drobne druzy twarde w obszarze plamkowym. zmieniono leczenie na trokserutynę 3 × OP/OL, dobesylan wapnia 500 mg × 2/24 h, sulodeksyd 250 mg × 2/24 h przez 6 miesięcy, stwierdzając redukcję liczby i wielkości druzów twardych w stosunku do badania poprzedniego (Ryc. 2).

Przypadek 3

Pacjent 47-letni z cukrzycą typu II od 7 lat, powikłaną retinopatią cukrzycową nieproliferacyjną od 2 lat, z nadciśnieniem tętniczym od 5 lat.

W leczeniu dotychczasowym stosowano trokserutynę 3 × OP/OL, okserutynę 500 mg × 2/24 h. W badaniu OCT zaobserwowano 3 pojedyncze druzy twarde skroniowo od dołeczka. Zmieniono leczenie na trokserutynę 3 × OP/OL, dobesylan wapnia 500 mg × /24 h, sulodeksyd 250 mg × 2/24 h przez 6 miesięcy, stwierdzając po tym czasie 2 pojedyncze bardzo drobne druzy twarde skroniowo od dołeczka w badaniu kontrolnym OCT (Ryc. 3).

Przypadek 4

Pacjentka 52-letnia z cukrzycą typu II od 10 lat, retinopatią cukrzycową nieproliferacyjną od 3 lat, z nadciśnieniem tętniczym od 11 lat.

W leczeniu dotychczasowym stosowano trokserutynę 3 × OP/OL oraz okserutynę 500 mg × 2/24 h. W badaniu OCT wykazano 3 pojedyncze druzy twarde skroniowo od dołeczka. Po zmianie leczenia na okres 6 miesięcy (trokserutyna 3 × OP/OL, dobesylan wapnia 500 mg × 2/24 h, sulodeksyd 250 mg × 2/24 h) wynik kontrolnego badania OCT był w granicach normy – zaobserwowano redukcję dotychczasowych pojedynczych druz twardych (Ryc. 4).

Przypadek 5

Pacjentka 64-letnia z cukrzycą typu II od 15 lat, powikłaną retinopatią nieproliferacyjną od 4 lat, z nadciśnieniem tętniczym od 15 lat.

W leczeniu dotychczasowym stosowano trokserutynę 3 × OP/OL oraz okserutynę 500 mg × 2/24 h. W badaniu OCT stwierdzano zlewne druzy twarde w obrębie dołeczka. Po zmienionym na okres 6 miesięcy leczeniu (trokserutyna 3 × OP/OL, dobesylan wapnia 500 mg × 2/24 h, sulodeksyd 250 mg × 2/24 h) w kontrolnym badaniu OCT stwierdzono redukcję druz i jedynie pojedynczą druzę twardą w obrębie dołeczka (Ryc. 5).

Wnioski

Świeżo rozpoznane zmiany na dnie oka o charakterze retinopatii cukrzycowej to nie pierwszy sygnał do rozpoczęcia terapii, a raczej jeden z ostatnich pozwalających zatrzymać czy spowolnić destrukcyjny dla naczyń siatkówki postęp choroby. Wcześnie wdrożona farmakoterapia, w tym stosowanie antyoksydantów, zwykle pod postacią suplementów diety, stanowi istotne wsparcie w prewencji rozwoju dalszych stadiów retinopatii cukrzycowej.

Piśmiennictwo:

1. Broekhuizen L.N., Lemkes B.A., Mooij H.L. i wsp.: Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2010 Dec; 53(12): 2646-55.

2. Gallego P.H., Craig M.E., Hing S., Donaghue K.C.: Role of blood pressure in development of early retinopathy in adolescents with type 1 diabetes: prospective cohort study. BMJ 2008 Aug.

3. Genuth S.: The UKPDS and its global impact. Diabet. Med. 2008 Aug; 25(suppl. 2): 57-62.

4. Ji Hun Song, Hee Seung Chin, Oh Woong Kwon i wsp.; DRESS Research Group: Effect of sulodexide in patients with non-proliferative diabetic retinopathy: diabetic retinopathy sulodexide study (DRESS). Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2015 Jun; 253(6): 829-37.

5. Ritz E., Laville M., Bilous R.W. i wsp.; Anemia Correction in Diabetes Study Investigators. Target level for hemoglobin correction in patients with diabetes and CKD: primary results of the Anemia Correction in Diabetes (ACORD) Study. Am J Kidney Dis. 2007 Feb; 49(2): 194-207.

6. Scanlon P.H.: Update on screening for sight – threatening diabetic retinopathy. Ophthalmic Res. 2019; 62(4): 218-24.

7. Skaggs J.B., Zhang X., Olson D. i wsp.: Screening for diabetic retinopathy: strategies for improving patient follow-up. N. C. Med. J. 2017 Mar-Apr; 78(2): 121-3.

8. Tyrberg M., Nyström L., Arnqvist H.J. i wsp.: Overweight, hyperglycemia and tobacco use are modifiable risk factors for onset of retinopathy 9 and 17 years after the diagnosis of diabetes – a retrospective observational nation-wide cohort study. Diabetes Res. Clin. Pract. 2017 Nov; 133: 21-9.