Dr hab. n. med. Bożena ROMANOWSKA-DIXON

Dr hab. n. med. Agnieszka KUBICKA-TRZĄSKA

Katedra Okulistyki, Klinika Okulistyki i Onkologii Okulistycznej

UJCM w Krakowie

Leczenie czerniaka naczyniówki

Wykorzystanie fototrombozy indukowanej zielenią indocyjaninową.

Czerniak wewnątrzgałkowy jest najczęstszym pierwotnym nowotworem gałki ocznej u osób dorosłych. W 85% przypadków rozwija się w naczyniówce.

Ryc. 1. Czerniak naczyniówki przed leczeniem. Bogate unaczynienie wewnętrzne guza widoczne we wczesnej fazie angiografii indocyjaninowej.

Znaczny postęp w okulistyce i rozwój nowych technik pozwalają w wielu przypadkach zastosować metody zachowawczego leczenia czerniaka naczyniówki,  z pozostawieniem gałki ocznej i utrzymaniem użytecznej ostrości wzroku.

Obecnie poglądy dotyczące usunięcia gałki ocznej z czerniakiem budzą wiele kontrowersji, gdyż działania chirurgiczne w trakcie zabiegu mogą przyspieszyć wystąpienie przerzutów. Większość okulistów-onkologów uważa, iż czas przeżycia chorego po usunięciu gałki ocznej nie różni się od czasu przeżycia po leczeniu zachowawczym.

Wybór metody leczenia zależy od wielu czynników, tj. wielkości i lokalizacji guza,  aktywności czerniaka, ostrości wzroku zajętego oka, stanu drugiego oka, a także od wieku i ogólnego stanu zdrowia chorego pacjenta. 

Leczenie zachowawcze czerniaka naczyniówki obejmuje obecnie:  brachyterapię, hadronoterapię oraz przezźreniczą termoterapię. Ostatnio coraz większe zainteresowanie wzbudza nowa metoda leczenia guzów wewnątrzgałkowych – terapia fotodynamiczna. Metoda fotodynamiczna może być stosowana jako jedyna w leczeniu małych czerniaków naczyniówki, a także stanowić uzupełnienie leczenia po brachyterapii.  

Pierwsze badania doświadczalne nad substancjami fotouczulającymi, ich wychwytem przez komórki nowotworowe oraz destrukcją tych komórek pod wpływem światła były przeprowadzone na początku XX wieku. Pierwsze doniesienia o zastosowaniu fotouczulaczy i światła w leczeniu nowotworów skóry u człowieka opublikowali Tappenier i Jesionek w 1903 roku. Ponad osiemdziesiąt lat później Tse i wsp. przedstawił swoje pionierskie prace z wykorzystaniem metody fotodynamicznej w leczeniu guzów wewnątrzgałkowych. Zastosował on leczenie fotodynamiczne z użyciem hematoporfiryny jako leczenie wstępne czerniaka naczyniówki przed usunięciem gałki ocznej. W każdym przypadku Tse uzyskał różnego stopnia efekt cytotoksyczny, potwierdzony w badaniu histopatologicznym. Zapoczątkowało to dalsze badania doświadczalne i kliniczne, mające na celu określenie optymalnych warunków leczenia fotodynamicznego, prowadzących do zniszczenia masy guza.   

Istnieje bardzo wiele substancji fotouczulających. Każda z nich musi wykazywać zdolność gromadzenia się w patologicznych tkankach w czasie dłuższym niż w tkance zdrowej, łatwo wchodzić w reakcję fotodynamiczną oraz nie może być toksyczna. Do substancji fotouczulających należy m.in. zieleń indocyjaninowa (ICG), wykorzystywana w badaniu angiograficznym do wizualizacji krążenia naczyniówkowego i jego patologii.  

W literaturze znajdują się doniesienia o wykorzystaniu ICG w leczeniu fotodynamicznym niektórych nowotworów skóry u człowieka,  tj. skórnej postaci mięsaka Kaposiego czy przerzutów do skóry nowotworów odbytu. Obecnie prowadzone są badania doświadczalne oraz próby kliniczne nad zastosowaniem ICG w leczeniu fotodynamicznym neowaskularyzacji podsiatkówkowej w przebiegu wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem.  Badania na modelach zwierzęcych dowiodły, iż ICG pod wpływem pochłoniętej energii powoduje, na drodze efektu fotodynamicznego, zamknięcie prawidłowych choriokapilarów.  Najprawdopodobniej związane jest to z aktywacją jej cząsteczki drogą fotooksydacji typu II, co powoduje inicjację reakcji fotochemicznej poprzez indukcję cytotoksycznych wolnych rodników tlenowych, hydroksylowych oraz  nadtlenków i ponadtlenków, które uszkadzają komórki śródbłonka. Uszkodzenie komórek śródbłonka prowadzi do wzmożonej adhezji płytek i ich degranulacji, co z kolei aktywuje skomplikowaną kaskadę układu krzepnięcia i wywołuje skurcz naczyniowy, w następstwie czego dochodzi do zamknięcia światła naczynia krwionośnego.    Obecnie uważa się, iż  mechanizm naczyniowy, obok komórkowego i immunologicznego, jest najważniejszym wykładnikiem odzwierciedlającym właściwości fotodynamiczne substancji fotouczulającej.

Wyniki badań doświadczalnych przeprowadzonych przez  pracowników Instytutu Biologii Molekularnej UJ we współpracy z Kliniką Okulistyki w Krakowie wykazały, że dzięki swoim fotochemicznym właściwościom ICG może być wykorzystywana w leczeniu fotodynamicznym czerniaka naczyniówki. Po przeprowadzonym leczeniu czerniaka Bomirskiego rosnącego w przedniej komorze oka chomika syryjskiego badanie histopatologiczne enukleowanych gałek ocznych wykazało obecność cech niedotlenienia i okluzji patologicznych naczyń guza, co potwierdziło właściwości ICG jako substancji fotouczulającej. O klinicznych możliwościach zastosowania ICG w leczeniu fotodynamicznym czerniaków naczyniówki decyduje również fakt, iż maksimum absorpcji i emisji tej cząsteczki znajduje się w zakresie podczerwieni –  promieniowania, które nie jest pochłaniane przez melaninę oraz które dobrze penetruje w głąb tkanek guza. 

W krakowskiej Klinice Okulistyki przeprowadzono również badania nad przydatnością ICG w leczeniu czerniaka naczyniówki.  Badaniami objęto chorych z czerniakiem naczyniówki, u których leczenie z zastosowaniem fototrombozy indukowanej zielenią indocyjaninową przeprowadzono w latach 2001–2005. Przed terapią wczesne fazy ICGA wykazały we wszystkich przypadkach obecność różnego stopnia unaczynienia czerniaków oraz liczne nieprawidłowości naczyniowe. Kwalifikacja do zastosowania iMP zależała od klinicznych cech guza, w tym przede wszystkim od jego wielkości, ocenianej na podstawie badania ultrasonograficznego. W  oczach z małymi czerniakami naczyniówki (o grubości £3 mm) iMP była jedynym leczeniem, w pozostałych – leczeniem guza resztkowego po brachyterapii lub po terapii skojarzonej (TTT z brachyterapią ¹⁰⁶Ru lub ¹²⁵I). Czasami  wykonywano ją 2–3-krotnie. Kryteria oceny skuteczności leczenia obejmowały zmniejszenie rozmiarów guza, aż do uzyskania płaskiej blizny, wzrost jego gęstości i reflektywności w obrazie ultrasonograficznym oraz obliterację naczyń widoczną w obrazie ICGA.  We wszystkich przypadkach obserwowano korzystny efekt dotyczący rozmiarów guza i/lub jego unaczynienia.

Ocena uzyskanych wyników umożliwiła określenie zasad kwalifikacji do leczenia guzów tą metodą i standaryzację postępowania w leczeniu nowotworów wewnątrzgałkowych prowadzonego w naszej klinice.

Zieleń indocyjaninowa, używana niejednokrotnie w diagnostyce różnicowej guzów wewnątrzgałkowych, okazała się być użyteczna jako substancja wspomagająca przezźreniczną termoterapię stosowaną w leczeniu czerniaków naczyniówki. W przypadku guzów średniej wielkości i dużych może ona stanowić uzupełnienie leczenia metodą brachyterapii.

Ryc. 2. Czerniak naczyniówki po przeprowadzonej fototrombozie z zastosowaniem ICG –  całkowity zanik patologicznego unaczynienia w angiografii indocyjaninowej.

Leczenie zachowawcze czerniaka naczyniówki to obecnie brachyterapia, hadronoterapia oraz przezźrenicza termoterapia.

„Przegląd Okulistyczny” 2008, nr 2 (22), s. 1-2.