Lek. med. Piotr KANCLERZ¹

Prof. dr hab. n. med. Krystyna RACZYŃSKA²

Lek. med. Tomasz KUC³

^{1, 2, 3} Katedra i Klinika Chorób Oczu UM w Gdańsku

Leki anty-VEGF w retinopatii cukrzycowej

Podawanie leku bevacizumab pacjentom z proliferacyjną retinopatią cukrzycową przed planowanym zabiegiem operacyjnym PPV (pars plana vitrectomy).

Wskazania do stosowania leków anty-VEGF stale się poszerzają. Wielośrodkowe badania efektów  terapii dotyczą:

• wysiękowej postaci AMD
• neowaskularyzacji podsiatkówkowej w przebiegu krótkowzroczności, pasm naczyniastych, zapalenia naczyniówki, ocznej postaci histoplazmowy
• postaci niedokrwiennej zakrzepu żyły środkowej siatkówki (CRVO)
• retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej
• cukrzycowego obrzęku plamki, w tym w  postaci torbielowatej
• rubeozy tęczówki (podawany do komory przedniej)
• neowaskularyzacji rogówki w przebiegu choroby przeszczepu rogówki

Leki anty-VEGF otwierają również nowe możliwości w zakresie chirurgii witreoretinalnej. Ich zastosowanie u pacjentów z retinopatią cukrzycową proliferacyjną ograniczyło liczbę powikłań śródoperacyjnych (krwawień) oraz skróciło czas trwania zabiegów operacyjnych.

I. Wstęp

Badania epidemiologiczne wskazują na dramatyczny wzrost zachorowalności na cukrzycę na całym świecie zarówno wśród dorosłych, jak również w populacji wieku rozwojowego. Cukrzyca powoduje powstawanie przewlekłych powikłań ze strony niemal wszystkich narządów i układów. Prowadzi do przedwczesnego inwalidztwa, zmniejszenia oczekiwanej długości życia  i pogorszenia jego jakości, generując koszty opieki zdrowotnej (1,2). Problem leczenia cukrzycy jest wielodyscyplinarny.

Zmiany obserwowane w przebiegu retinopatii cukrzycowej związane są z rozwojem powikłań naczyniowych, dotyczą głównie tętniczek przedwłosowatych, włośniczek oraz drobnych naczyń żylnych siatkówki. Angiopatię tę charakteryzuje zamknięcie naczyń krwionośnych  i niedotlenienie siatkówki oraz tworzenie się mikrotętniaków.  Natomiast konsekwencją zwiększonej przepuszczalności naczyń, są obrzęki oraz krwotoczki na terenie siatkówki. Procesy te prowadzą do rozwoju anastomoz tętniczo-żylnych, neowaskularyzacji siatkówki, tęczówki oraz tarczy nerwu wzrokowego. Ponadto równolegle dochodzi do rozplemu tkanki łącznej, która kurcząc się i bliznowaciejąc może doprowadzić do trakcyjnego odwarstwienia siatkówki. Powyższe zmiany postępują proporcjonalnie do czasu trwania choroby i są nieodwracalne.

Pomimo wysokiej częstości występowania, patogeneza retinopatii cukrzycowej nie pozostaje w pełni wyjaśniona. Jako przycznę uszkodzenia naczyń wymienia się hiperglikemię na drodze następujących mechanizmów:

• zaburzenia procesów biochemicznych w komórkach śródbłonka siatkówki, gdyż hiperglikemia prowadzi do akumulacji alkoholi polihydroksylowych (polioli) takich, jak np. sorbitol. Powoduje to uszkodzenie komórek w wyniku wzrostu ciśnienia osmotycznej [3, 4].
• tworzenia produktów nieenzymatycznej glikacji białek, których akumulacja w naczyniach włosowatych siatkówki powoduje utratę pericytów oraz powstawanie mikrotętniaków [4].
• wystąpienia stresu oksydacyjnego spowodowanego podwyższonym stężeniem glukozy. Zaobserwowano m.in., że wysokie stężenie glukozy aktywuje białkowa kinazę C (ang. protein kinase C; PKC), co może być bezpośrednią przyczyną apoptozy komórek śródbłonka w początkowych stadiach rozwoju retinopatii cukrzycowej [4,5].

Hiperglikemia wydaje się zatem kluczowa dla rozwoju mikroangiopatii cukrzycowej, jednakże z pewnością nie jest jedynym czynnikiem decydującym o jej wystąpieniu. Wskazuje na to m.in. fakt, że ścisła kontrola poziomu glukozy nie eliminuje ryzyka wystąpienia retinopatii cukrzycowej, lecz tylko je ogranicza. W związku z tym schorzenie to dotyczy również pacjentów z wyrównaną cukrzycą i prawidłową glikemią. Coraz więcej uwagi poświęca się procesowi zapalnemu komórek układu immunologicznego [6,7]. Zaobserwowano, że w  naczyniach siatkówki ludzi oraz zwierząt chorych na cukrzycę występuje znacznie więcej leukocytów niż w przypadku osób i zwierząt zdrowych [8, 9, 10]. Co więcej wykazano, że komórki te (głownie monocyty) mogą prowadzić do obliteracji światła kapilar siatkówkowych i uszkodzenia komórek śródbłonka. Związane jest to prawdopodobnie z masową ekstrawazacją, ponieważ w siatkówkach zwierząt chorych na cukrzycę obecne są liczne aktywowane makrofagi [8, 9, 10, 11].

Od niedawna w leczeniu proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej proponuje się doszklistkowe podawanie leków anty-VEGF. Udowodniono działanie czynnika VEGF (vascular endothelial growth factor) przy tworzeniu nowych naczyń w czasie rozwoju zarodkowego, w gojeniu ran oraz przy tworzeniu kolaterali naczyniowych po zamknięciu światła naczynia krwionośnego. Obserwuje się również lokalnie zwiększone wydzielanie VEGF w przypadku guzów litych, takich jak rak jelita grubego czy rak piersi. W badaniach przeprowadzonych w naszej Klinice stwierdzono, iż retinopatia cukrzycowa była związana ze wzrostem poziomu VEGF w surowicy, ciele szklistym i nadsączach z hodowli monocytów krwi obwodowej. Stężenie VEGF w ciele szklistym osób dorosłych z retinopatią było istotnie wyższe niż w surowicy. Wytwarzanie oraz wydzielanie VEGF było związane z lokalnym stanem zapalnym oraz infiltracją naczyń oraz przestrzeni okołonaczyniowych leukocytami. U chorych na cukrzycę głownym źródłem VEGF były monocyty CD16. Wśród mediatorów odpowiedzialnych za tworzenie nowych naczyń w cukrzycy wymienia się również angiogeninę, TNF-α, IL-2, IP-10 i IL-6. Wykazano, że ich poziom w surowicy u pacjentów z retinopatią cukrzycową był podwyższony. Zatem rola VEGF w etiopatogenezie retinopatii cukrzycowej wydaje się niezaprzeczalna [14].

Bevacizumab (Avastin) jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, skierowanym przeciwko czynnikowi wzrostu naczyń VEGF-A. Zmniejsza on powinowactwo ligandów VEGF do receptorów VEGFR-1 i VEGFR-2, tym samym nie dopuszczając do ich aktywacji. Bevacizumab jest zarejestrowany do podawania dożylnego w rozsianym raku jelita grubego jako terapia pierwszego rzutu w kombinacji z chemioterapią opartą na 5-fluorouracylu i leukoforynie. Uzyskaliśmy zgodę Komisji Bioetycznej na zastosowanie bevacizumabu w  naszym programie badawczym [zgoda NKEBN/219/2008 z 30.06.2008].

II. Materiał i metody 

Przebadano grupę 14 oczu u 9 chorych na cukrzycę typu I lub II. Średnia wieku pacjentów wynosiła 56 lat (37-88 lat). Obecność retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej była potwierdzona aktualnym badaniem angiografii fluoresceinowej. Każdy z pacjentów został zakwalifikowany do zabiegu PPV (pars plana vitrectomy).

Przeprowadzono pełne badanie okulistyczne wraz z oceną ostrości wzroku wg skali ETDRS oraz pomiarem ciśnienia wewnątrzgałkowego. Iniekcje wykonywano w warunkach sali operacyjnej. U każdego chorego stosowano profilaktykę antybiotykiem o szerokim spektrum, zakrapianym do worka spojówkowego 3 dni przed i po zabiegu. Podawano 1,25 mg bevacizumabu do ciała szklistego w odległości 3,5-4 mm od rąbka rogówki. Po dwóch tygodniach wykonywano kontrolne badanie okulistyczne, następnie po kolejnych dwóch tygodniach- badanie angiografii fluoresceinowej (aparat Topcon TRC 50 Ex Retinal Camera). Jeżeli błony nasiatkówkowe/przedsiatkówkowe były pozbawione naczyń wykonywano PPV, natomiast jeśli nie - powtarzano iniekcję bevacizumabu.

III. Omówienie wyników 

Ostrość wzroku. Wartość średnia i odchylenie standardowe logarytmu najmniejszego kąta rozdzielczości (logMAR) BCVA w badaniu wstępnym wynosiła 0,74 ±0,62 (ekwiwalent na tablicy Snellena 20/100). W 4 tygodnie po iniekcji logMAR średniej wartości BCVA i jej odchylenie standardowe były istotnie różne statystycznie i wynosiły 0,66±0,67 (co odpowiada wartości 20/80 na tablicy Snellena, P= 0,019). W czterech oczach (28,6%) wystąpiła poprawa ostrości wzroku o 2 rzędy. Niemalże wszyscy pacjenci podawali subiektywną poprawę ostrości wzroku.

Angiografia fluoresceinowa. W każdym z przypadków dało się zauważyć ograniczenie stopnia neowasularyzacji, jak również przecieku przynaczyniowego. Poszczególne przypadki omówiono na załączonych zdjęciach (5). Jedynie oczy pacjentów ze zdjęcia 1 oraz 2 zostały zakwalifikowane do zabiegu operacyjnego PPV.

Ocena chirurga witreoretinalnego. U pacjentów, którzy w okresie poprzedzającym zabieg operacyjny mieli podany bevacizumab, stwierdzono zmniejszenie lub zanik komponenty naczyniowej w błonach włóknisto-naczyniowych ciała szklistego i siatkówki. W istotny sposób wpływało to na ograniczenie liczby powikłań śródoperacyjnych (krwawień). Dodatkową korzyścią było zmniejszenie obrzęku siatkówki, co ułatwiało śródoperacyjną fotokoagulację siatkówki  oraz skróciło czas operacji [6].

Działania niepożądane. Podczas stosowania leku nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych. Średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe przed iniekcją wynosiło 17,21 mmHg (±4,41 mmHg). Po 30 minutach zanotowano wzrost wartości ciśnienia o 6,6 mmHg (±5,21 mmHg) w 71% oczu. Zalecano wówczas stosowanie leków hipotensyjnych przez kilka dni, a następnie kontrolę ciśnienia. W trzech oczach ciśnienie wewnątrzgałkowe obniżyło się o 1-2 mmHg, a w jednym oku pozostało bez zmian. W przypadku trzech oczu zanotowano drobne wybroczyny podspojówkowe, które uległy wchłonięciu w przeciągu dwóch tygodni. Czworo pacjentów skarżyło się na uczucie dyskomfortu i zadrażnienia do dwóch dni po iniekcji.

IV. Wnioski

Podanie śródgałkowe leku bevacizumab chorym z retinopatią cukrzycową proliferacyjną spowodowało poprawę ostrości wzroku oraz spadek przecieku naczyniowego wyrażonego angiograficznie. U pacjentów, którzy mieli podany lek przedoperacyjnie, stwierdzono zmniejszenie lub zanik komponenty naczyniowej w błonach włóknisto-naczyniowych ciała szklistego i siatkówki. Ograniczyło to ilość powikłań śródoperacyjnych (krwawień) oraz skróciło czas trwania zabiegów .

Ryc. 1. Pacjentka, lat 63, z rozpoznaną cukrzycą typu II, leczona insuliną. Skroniowo od tarczy nerwu wzrokowego widoczna krew po wylewie do ciała szklistego. Zwraca uwagę obecność nowych naczyń na tarczy nerwu wzrokowego (NVD) oraz ponad nią (NVE), które w trakcie angiografii fluoresceinowej wykazują cechy intensywnego przecieku. W 4 tygodnie po iniekcji (dolny rząd zdjęć), można zauważyć, iż przeciek związany z NVD i NVE ustąpił. Krew po wylewie od ciała szklistego uległa częściowej resorpcji.

Ryc. 2. Pacjentka, lat 63, z rozpoznaną cukrzycą typu II, leczona insuliną. Zwraca tu uwagę obecność błony włóknisto-naczyniowej nosowo i dolnie od tarczy nerwu wzrokowego. W trakcie FLA widoczne cechy intensywnego przecieku fluoresceiny w rzucie zmiany. W 4 tygodnie po iniekcji można zauważyć spadek komponenty naczyniowej błony, co wiąże się z wyraźnym obniżeniem przecieku przynaczyniowego.

Ryc. 3. Pacjent, lat 37, z cukrzycą typu I, leczony insuliną. Oftalmoskopowo widoczne liczne wybroczynki śródsiatkówkowe, jak również ogniska po fotokoagulacji ogniskowej. Przy dokłanym przybliżeniu można zauważyć obecność nowych naczyń na tarczy nerwu II (NVD). W trakcie angiografii fluoresceinowej wykazują one cechy przecieku. W 4 tygodnie po iniekcji przeciek uległ znacznemu zmniejszeniu.

Ryc. 4. Pacjent, lat 37, z cukrzycą typu I leczoną insuliną. Oftalmoskopowo widoczne liczne wybroczynki śródsiatkówkowe, jak również ogniska po fotokoagulacji ogniskowej. Przy dokłanym przybliżeniu można zauważyć obecność nowych naczyń na tarczy nerwu II (NVD). W trakcie angiografii fluoresceinowej wykazują one cechy przecieku. W 4 tygodnie po iniekcji przeciek uległ znacznemu zmniejszeniu.

Piśmiennictwo

1. Bogdalski J., Szadkowska A., Młynarski W., Ogólnopolski rejestr cukrzycy wieku rozwojowego – nadzieje i oczekiwania, Prz Pediatr 2006; 36 (3) pp. 175-178.

2. Chromińska-Szostland D., Cukrzyca wyzwaniem dla zdrowia publicznego. Wiad Lek 2002: 55 supl. 1 cz. 2: Konferencja naukowa „Śląskie dni medycyny społecznej i zdrowia publicznego”, s. 646-650.

3. Fong D.S., Aiello L.P., Ferris F.L. 3rd, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 2004; 27(10): 2540-2553.

4. Gabbay K.H. (1975). Hyperglycemia, polyol metabolism, and complications of diabetes mellitus. Annu Rev Med 26: 521-536

5. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G.Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabet Care 1996; 19 (3): 257-267.

6. Jones S.A., Richards P.J., Scheller J., Rose-John S., (2005) IL-6 transsignaling: the in vivo consequences” J Interferon Cyytokine Res 25(5): 241-253.

7. Gabey C. Interleukin-6 and chronic inflamation. Arthritis Res Ther Suppl 2008; 2 (8): S3.

8. Schröder S., Palinski W., Schmid-Schonbein G.W. Activated monocytes and granulocytes, capillary nonperfusion, and neovascularization in diabetic retinopathy. Am J Pathol 1991; 139 (1): 81-100

9. McLeod D.S., Lefer D.J., Merges C., Lutty G.A., (1995). Enhanced expression of intracellular adhesion molecule-1 and P-selectin in the diabetic human retina and choroid. Am J Pathol 147 (3): 642-653.

10.  Miyamoto K., Khosrof S., Bursell S.E., Rohan R., Murata T., Clermont A.C., Aiello L.P., Ogura Y., Adamis A.P. Prevention of leukostasis and vascular leakage in streptozocin-induced diabetic retinopathy via intracadhesion molecule-1 inhibition.  Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 (19): 10836-10841.

11.  Joussen A.M., Murata T., Tsujikawa A., Kirchhof B., Bursell SE, Adamis A. P. Leukocyte-mediated endothelial cell injury and death in the diabetic retina.  Am J Pathol 2001; 158 (1): 147-152.

12.  Arevalo, J. F., Wu, L., Sanchez, J.G., Maia, M., Saravia, M. J., Fernandez, C. F., Evans, T., Intravitreal bevacizumab (avastin) for proliferative diabetic retinopathy: 6-months follow-up. Eye; Jan 2009, Vol. 23 Issue 1, p 117-123, 7p.

13. Rizzo S., Genovesi-Ebert F., Di Bartolo E., Vento A., Miniaci S., Williams G., Injection of intravitreal bevacizumab (Avastin) as a preoperative adjunct before vitrectomy surgery in the treatment of severe proliferative diabetic retinopathy (PDR). Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, Volume 246, Number 6/June, 2008, pp 837-842.

14. Marek N., Raczynka K., Wybrane mechanizmy aktywacji układu immunologicznego w cukrzycy typu I. Rozprawa doktorska 2009.

„Przegląd Okulistyczny” 2010, nr 2 (34), s. 1-3.