Leki generyczne a leki oryginalne:zrozumieć różnice

Leki generyczne

a leki oryginalne:

zrozumieć różnice

Leki generyczne mogą znacząco różnić się od swych oryginalnych odpowiedników. O ważnych kwestiach z tym związanych rozmawiają: lek. med. Robert N. Weinreb, mgr Richard G. Fiscella, lek. med. Thomas K. Mundorf, lek. med. Robert J. Noecker.

Lek. med. Robert N. Weinreb: Zacznijmy od podstawowego pytania: co sprawia, że lek jest generycznym odpowiednikiem produktu oryginalnego?

Richard G. Fiscella, farmaceuta, M.P.H (Master of Public Health): Po wygaśnięciu ochrony patentowej na lek oryginalny firmy mogą opracować wersję odtwórczą tego leku. Lek generyczny zawiera tę samą substancję czynną co lek oryginalny, w takim samym jak on stężeniu. Często ma taką samą postać jak lek oryginalny, taki sam jest również sposób jego podawania. Oczywiście, jest dostępny w niższej cenie.

R. N. Weinreb: Czy produkty generyczne mogą zawierać te same substancje czynne co oryginalne produkty, ale inne substancje pomocnicze?

Richard G. Fiscella: Tak. I to stanowi większy problem w przypadku miejscowo podawanych leków okulistycznych niż w przypadku leków o działaniu ogólnym. Zmiana w lekach ocznych substancji pomocniczych dopuszczonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla produktów generycznych może powodować różnice. Mogą one zawierać inne środki konserwujące, podłoża oraz środki regulujące ciśnienie osmotyczne. Inne może być również stężenie substancji pomocniczych (patrz fragment Zrozumieć proces zatwierdzania produktów generycznych).

Co stanowi o ich podobieństwie?

R. N. Weinreb: Co w produkcie generycznym musi być takie samo?

R. G. Fiscella: Stężenie substancji czynnej, dawkowanie, postać soli oraz sposób stosowania leku muszą być takie same jak w przypadku leku oryginalnego. Na przykład jeżeli farmaceuta otrzymałby produkt zawierający taką samą substancję czynną, ale w innym stężeniu niż w leku oryginalnym, który ma on zastąpić, nie mógłby potraktować go jak odpowiednika. W tym przypadku farmaceuta powinien skonsultować się z lekarzem, aby zatwierdzić tę zamianę.

Robert N. Weinreb: Czy firma farmaceutyczna, zwracając się do FDA o zatwierdzenie leku generycznego, musi określić substancję czynną, postać soli, moc, stężenie, dawkowanie oraz sposób stosowania leku? Czy tylko wtedy, gdy są one takie same, generyk jest traktowany jako substytut produktu oryginalnego?

Richard G. Fiscella: Zgadza się. Na przykład maleinian tymololu (Timoptic) i semiwodzian tymololu (Betimol) zawierają inną postać soli, więc nie są zamienne, nawet jeżeli takie samo jest stężenie obecnej w nich substancji czynnej. Innymi przykładami leków, których nie można zamieniać, są brymonidyna 0,15% (Alphagan P) i brymonidyna 0,2% (Alphagan).

Substancje czynne a substancje pomocnicze '

Robert N. Weinreb: Porozmawiajmy o substancjach czynnych i pomocniczych.

Richard G. Fiscella: Jak stwierdził Cantor (J Glaucoma 1997; 6; 344–349), substancje pomocnicze w lekach generycznych mogą różnić się od substancji pomocniczych w oryginalnych produktach. Dotyczy to środków konserwujących, regulatorów pH, przeciwutleniaczy, substancji zagęszczających, buforów oraz środków regulujących ciśnienie osmotyczne roztworu.

Lek. med. Thomas K. Mundorf: Czy stężenie substancji czynnej może być inne w leku generycznym i w leku oryginalnym?

Richard G. Fiscella: Może wystąpić pewna zmiana, ale należy rozróżnić między leczeniem ogólnym a miejscowym. W przypadku leczenia ogólnoustrojowego postać generyczna musi mieścić się wewnątrz pola pod krzywą (AUC) pomiędzy 80% a 125%. Stężenie surowicy jest mierzone jako funkcja czasu, a to daje szacunkowe określenie stężenia leku w organizmie.

Jednakże przy miejscowym leczeniu okulistycznym zmierzenie całkowitego stężenia w cieczy wodnistej byłoby trudne. Nie ma prostej metody ciągłego pomiaru stężenia leków w cieczy wodnistej w organizmie człowieka. Z tego powodu nie możemy założyć, że okulistyczny produkt generyczny musi mieścić się wewnątrz jakiegokolwiek pola pod krzywą (AUC), ponieważ nie jest to wymagane. Moglibyśmy to co najwyżej zgadywać.

Robert N. Weinreb: To tak, jakby chciał Pan powiedzieć, że leki mogą zmieniać się w podłożu, które powszechnie uważa się za substancję nieaktywną. Czy w lekach mogą również występować różnice w składnikach, mające wpływ na przenikanie i biodostępność?

Richard G. Fiscella: Tak, i mogą być znaczące.

Lek med. Scott A. Pastor: Wszystko z wyjątkiem substancji czynnej jest traktowane jako substancja pomocnicza. Wiemy jednak, że te tak zwane substancje pomocnicze mogą wpływać na odczuwany przez oko komfort przez odpowiednie pH oraz na powierzchnię oka przez stężenie i rodzaj środków konserwujących. Mogą decydować o skuteczności leku z uwagi na wpływ podłoża na stopień utraty leku we łzach, nasycenie tlenem filmu łzowego oraz z uwagi na długość czasu, w jakim lek pozostaje w kontakcie z rogówką.

Działanie środków konserwujących

Robert N. Weinreb: Czy prawdą jest, że w zamienniku leku oryginalnego środki konserwujące nie muszą być takie same?

Richard G. Fiscella: Tak. Wiele produktów generycznych zawiera chlorek benzalkoniowy, nawet jeżeli nie ma go w oryginalnym produkcie, ponieważ FDA uznaje go za skuteczny środek konserwujący.

Scott A. Pastor: Ciekawe, że zarówno Timoptic-XE oraz generyk maleinian tymololu GFS zawierają sól benzylododecyloamoniową.

Richard G. Fiscella: Sól benzylododecyloamoniowa jest siostrzanym związkiem chlorku benzalkoniowego, więc zasadniczo działa w ten sam sposób.

Robert N. Weinreb: Czy istnieją różnice we wpływie różnych środków konserwujących na warunki fizjologiczne w worku spojówkowym oraz na stabilność i absorpcję leku?

Lek. med. Robert J. Noecker: Tak, ogromne. Najpowszechniejsze środki konserwujące w okulistyce stanowią substancje powierzchniowo czynne, przede wszystkim chlorek benzalkoniowy i sól benzylododecyloamoniowa; związki utleniające, takie jak chlorek sodu (Purite) oraz te na bazie alkoholu, jak chlorobutanol. Chlorek benzalkoniowy silnie przenika do rogówki i spojówki, może więc powodować odkładanie się leków w postaci depot. Tkanka ssaków może zatrzymać chlorek benzalkoniowy przez tydzień lub dłużej.

Związki, które mają silniejsze działanie utleniające, takie jak chlorek sodu, stosowane w stężeniach podobnych jak w preparatach okulistycznych są całkowicie łagodne dla powierzchni gałki ocznej ssaków. Środki konserwujące na bazie alkoholu są dosyć dobrze tolerowane przez powierzchnię gałki ocznej, lecz w zastosowaniu klinicznym często powodują piekący ból.

Robert N. Weinreb: Jak środki konserwujące wpływają na bariery w przenikaniu leku?

Robert J. Noecker: Jak stwierdzili DeSaint i wsp. (Curr Eye Res. 2000; 20: 85–97), gdy stosuje się krople do oczu zawierające chlorek benzalkoniowy w wyższych stężeniach, takich jak 0,02%,

dochodzi do znaczącego uszkodzenia komórek nabłonka rogówki i ich śmierci. Warstwa nabłonkowa może zostać wyraźnie zniszczona wraz z przerwaniem połączeń międzykomórkowych, utratą komórek powierzchniowych i mikrokosmków komórkowych na powierzchni pojedynczych komórek. Te zmiany mogą spowodować przenikanie leku.

W badaniach prowadzonych przez firmę Allergan porównujących wolną od konserwantów brymonidynę z brymonidyną zawierającą chlorek benzalkoniowy oraz brymonidyną z chlorkiem sodu, przenikanie czynnego leku do przedniej komory oka znacznie się zmieniało. Penetracja była najmniejsza przy podaniu brymonidyny bez konserwantów, średnia przy roztworze zawierającym chlorek benzalkoniowy oraz największa przy brymonidynie z chlorkiem sodu. Nastąpił 40-procentowy wzrost ilości brymonidyny dostarczonej do oka wraz z chlorkiem sodu w porównaniu z lekiem zwierającym chlorek benzalkoniowy.

Robert N. Weinreb: Jeżeli mamy dwa różne rodzaje kropli do oczu o takim samym stężeniu substancji czynnej, lecz z różnymi środkami konserwującymi, to czy ich skuteczność jest zawsze taka sama?

Robert J. Noecker: Aby określić, czy wyniki badań klinicznych są porównywalne z badaniami eksperymentalnymi, należałoby uzyskać dane kliniczne. W przypadku porównania 0,15% brymonidyny z chlorkiem sodu i 0,2% brymonidyny z chlorkiem benzalkoniowym uzyskane dane to potwierdzają. W trzeciej fazie badań zdolność obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego obu leków była taka sama, mimo że brymonidyna 0,15% zawiera o 25% mniej substancji czynnej. Wynika to z korzystnego działania substancji pomocniczych, w szczególności chlorku sodu, który pozwala, by lek o 0,15% stężeniu miał wyższe pH (7,2), co znacząco zwiększa jego biodostępność.

ZDJĘCIE: Nastąpił 40-procentowy wzrost ilości brymonidyny dostarczonej do oka wraz z chlorkiem sodu w porównaniu z lekiem zwierającym chlorek benzalkoniowy. Lek med. Robert J. Necker

Zrozumieć proces zatwierdzania produktów generycznych

Proces realizacji wniosku o przyśpieszoną rejestrację nowego leku (ANDA) skraca czas, obniża koszt wprowadzenia leku na rynek oraz przyspiesza proces zatwierdzania leków generycznych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Jednakże nie poddaje leków generycznych takiemu samemu rygorystycznemu planowi prób klinicznych jak proces realizacji wniosku o rejestrację nowego leku (NDA).

W zasadzie proces zatwierdzania przez FDA wymaga, by leki generyczne miały tę samą substancję czynną co produkt oryginalny. Jednak FDA nie wymaga, by lek generyczny zawierał te same substancje pomocnicze.

W oświadczeniu FDA czytamy:

Ogólnie produkt leczniczy do stosowania miejscowego powinien zawierać te same substancje pomocnicze co lek odpowiadający mu w wykazie. (...) Jednakże składający podanie może ubiegać się o zatwierdzenie produktu leczniczego, który różni się od wymienionego w wykazie leku, pod warunkiem że wskaże i scharakteryzuje różnice i dostarczy informacje dowodzące, że różnice te nie wpływają na bezpieczeństwo stosowania proponowanego produktu leczniczego.

Aby bardziej skomplikować proces, FDA stosuje termin biorównoważność w celu określenia, czy należy zatwierdzić, czy nie dany lek generyczny. Nie stanowi to problemu w odniesieniu do leków podawanych ogólnie, w przypadku których lekarze mogą sprawdzać ich poziom w surowicy. Jednak w okulistyce poziom leku w surowicy nie jest przydatny w określaniu, czy lek do stosowania miejscowego jest biorównoważny. Pobieranie do badania cieczy wodnistej nie jest wykonalne.

FDA ogólnie zakłada, że lek generyczny będzie miał taką samą biorównoważność jak lek oryginalny, jeżeli zawiera te same substancje czynne.

Artykuł jest tłumaczeniem oryginalnego tekstu: Generic vs. Branded Drugs: Understanding the Distinctions, opub;ikowanym w czasopiśmie "Ophthalmology Management", sierpień 2003.

Tłumaczenie za zezwoleniem wydawcy.

Autor tłumaczenia:

lek. med. Dorota SZUMNY

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

"Przegląd Okulistyczny" 2010, nr 5 (37), s. 7.