Dr n. med. Radosław KACZMAREK

Katedra i Klinika Okulistyki UM we Wrocławiu

Nowe możliwości leczenia wysiękowej postaci AMD.

Przełom czy kontynuacja?

Od początku stosowania terapii opartej na preparatach anty-VEGF pojawiały się doniesienia o pracach nad nowymi substancjami mogącymi znaleźć zastosowanie w leczeniu AMD.

Ryc. 1. Zdjęcie barwne dna oka z charakterystycznymi dla wysiękowej postaci AMD zmianami morfologicznymi.

Wprowadzenie do leczenia wysiękowej postaci zwyrodnienie plamki związanego z wiekiem (AMD) (ryc. 1, 2) preparatów działających jako inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (anty-VEGF) stanowi jedno z głównych osiągnięć okulistyki w ostatnim dziesięcioleciu. Rozwój zmian neowaskularnych jest poddany działaniom różnych mechanizmów regulacyjnych, jednak to właśnie czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), odkryty w połowie lat 80. ubiegłego wieku, pełni kluczową rolę w tym procesie. VEGF stymuluje powstawanie nowych naczyń, zwiększa ich przepuszczalność, a także nasila odpowiedź zapalną. W gałce ocznej najważniejszą rolę w regulacji jego stężenia wydają się odgrywać komórki nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE).

Ryc. 2. Późna faza angiografii fluoresceinowej ukazująca podsiatkówkowe zmiany neowaskularne.

W połowie lat 90. odkryto związek między zwiększonym stężeniem VEGF w gałce ocznej a występowaniem zmian neowaskularnych. W kolejnych latach zidentyfikowano dwa różne receptory komórkowe dla cząstek VEGF określane symbolami 1 (VEGFR1) i 2 (VEGFR2) oraz 5 genów odpowiedzialnych za syntezę tej cząsteczki: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D i PLGF (łożyskowy czynnik wzrostu). Najwcześniej odkrytym i najlepiej poznanym jest VEGF-A, cząstka, która jest uważana za najsilniejszy induktor angiogenezy w gałce ocznej. VEGF-A wiąże się z receptorami 1 i 2. Cząstka PLGF łączy się selektywnie z receptorem 1 i występuje szczególnie obficie w komórkach śródbłonka. Pozostałe typy VEGF mają prawdopodobnie bardziej ograniczone znaczenie w patogenezie procesu neowaskularyzacji. FEGFR1 posiada dużą zdolność wiązania cząstek VEGF, jednak to FEGFR2 odpowiada w głównej mierze za działanie proangiogenne tej substancji. Wzajemne oddziaływanie obu tych receptorów stanowi zapewne kluczowy czynnik.

Era terapii anty-VEGF w leczeniu wysiękowej postaci AMD rozpoczęła się w grudniu 2004 r., kiedy to The U.S. Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła do leczenia tej choroby pegaptanib (Macugen). W lipcu 2005 r. przedstawiono doniesienia o skuteczności działania bewacyzumabu (Avastin), a rok później firma Genentech z myślą o swoistym stosowaniu w leczeniu AMD stworzyła ranibizumab (Lucentis).

Dzięki terapii anty-VEGF w przypadku wielu chorych z wysiękową postacią AMD udaje się powstrzymać spadek ostrości widzenia, a w niektórych wypadkach uzyskać nawet jej poprawę. W badaniu MARINA po dwóch latach stosowania leczenia za pomocą ranibizumabu (Lucentis) u 90% pacjentów ostrość widzenia nie zmniejszyła się więcej niż o 15 liter na tablicy ETDRS w porównaniu z 53% grupy kontrolnej, a u 33% pacjentów odnotowano poprawę widzenia przynajmniej o 15 liter. U statystycznego pacjenta leczonego ranibizumabem w tym badaniu stwierdzono poprawę ostrości widzenia o 7 liter, natomiast w grupie kontrolnej było to pogorszenie o 10 liter. Podobną skuteczność stwierdzono w późniejszych badaniach ANCHOR oraz CATT. W tym ostatnim badaniu potwierdzono nie tylko znaną z wcześniejszych badań skuteczność działania ranibizumabu, ale także po raz pierwszy w prospektywnym wieloośrodkowym badaniu klinicznym potwierdzono porównywalną skuteczność bewacyzumabu (Avastin) stosowanego w leczeniu wysiękowej postaci AMD poza wskazaniem medycznym. Badania kliniczne pegaptanibu (Macugen) wykazały nieco mniejszą skuteczność tego preparatu w ograniczaniu spadku ostrości widzenia leczonych nim pacjentów. Należy jednak pamiętać, że pozostaje on bezpiecznym wyborem u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Wraz z rozpowszechnieniem leczenia inhibitorami VEGF w praktyce klinicznej wyraźne stały się jego ograniczenia. Terapia za pomocą każdego z dostępnych leków z tej grupy jest najbardziej skuteczna, jeżeli jest prowadzona w schemacie regularnych comiesięcznych podań przypominających. Próby ograniczenia tego reżimu w mniejszym lub większym stopniu prowadzą do statystycznego zmniejszenia skuteczności leczenia, co wykazano w badaniu HORIZON, stanowiącym swoistą kontynuację badań MARINA i ANCHOR, oraz w badaniach PIER, EXCITE. W badaniach tych zmniejszenie częstości podania ranibizumabu (Lucentis) do jednej dawki co trzy miesiące wiązało się ze spadkiem skuteczności leczenia badanych grup. Oczywiście, istnieje zapewne grupa pacjentów, u których zaprzestanie regularnego podawania leku nie prowadzi do negatywnych następstw. W celu wyselekcjonowania tej grupy pacjentów zaproponowano zamiast regularnych podań prowadzenie leczenia opartego na dawce inicjującej trzech comiesięcznych iniekcji, a następnie kontynuacji leczenia w oparciu o zmiany grubości siatkówki w badaniu OCT lub zmiany ostrości widzenia, wprowadzając określenie podania „w miarę potrzeby” (Pro Re Nata, PRN). Dzięki takiemu postępowaniu udało się zredukować średnio o mniej więcej 70% liczbę wstrzyknięć z równoczesnym utrzymaniem ok. 80-procentowej skuteczności leczenia w stosunku do podań comiesięcznych. Pozostaje jednak ciągle 20-procentowy spadek skuteczności terapii. Niezależnie od problemu częstości podań nie jest także jasne, czego można się spodziewać przy kontynuowaniu terapii ponad 2 lata. Badanie HORIZON, w którym u uczestników wcześniejszych badań kontynuowano terapię w oparciu o zasadę PRN, wykazało spadek ostrości widzenia uzyskanej wcześniej w trakcie leczenia, prawdopodobnie związany ze zmniejszeniem częstości wstrzyknięć. Zatem prowadzone do tej pory badania kliniczne mające porównać skuteczność leczenia prowadzonego za pomocą comiesięcznych iniekcji w stosunku do mniej częstych podań wykazywały statystyczne ograniczenie skuteczności terapii wraz z wydłużeniem okresów między kolejnymi podaniami.

Czy zatem 60-letniemu pacjentowi z wysiękową postacią AMD zgłaszającemu się do nas po poradę powinniśmy przedstawić zalecenie comiesięcznych zastrzyków do końca życia? Pomijając aspekt finansowy (w praktyce przeprowadzenie takiej terapii nie jest możliwe na podstawie ubezpieczenia zdrowotnego, natomiast koszty jego samodzielnego finansowania są w naszym kraju nieosiągalne), pozostaje pytanie o ewentualne sumowanie się ryzyka związanego z procedurą iniekcji oraz wątpliwości, czy istnieje jakaś maksymalna liczba zastrzyków którą można bezpiecznie stosować. Czy można nakłuć oko np. 120 razy (10-letnia terapia), nie powodując takich zmian bliznowatych twardówki, które za kolejnym wstrzyknięciem nie grożą pęknięciem wcześniejszych blizn? Oczywiście, problem wydaje się dość teoretyczny, ale o ile pierwsze zastrzyki są przyjmowane przez pacjenta i lekarza jako zupełnie logiczny etap postępowania, o tyle po 10 zaczynamy się zwykle zastanawiać, co dalej. Nawet jeśli udaje się uzyskać zahamowanie aktywności zmian neowaskularnych, resorpcję płynu śródsiatkówkowego i zmniejszenie objętości siatkówki z towarzyszącą poprawą widzenia, to zwykle efekt ten nie jest trwały. Dlatego zarówno pacjenci, jak i lekarze z nadzieją oczekują na nowe możliwości leczenia AMD, jeżeli nie zmieniające drogi podania leku, to przynajmniej wydłużające czas między kolejnymi iniekcjami.

W zasadzie od początku stosowania terapii opartej na preparatach anty-VEGF pojawiały się doniesienia o pracach nad nowymi substancjami mogącymi znaleźć zastosowanie w leczeniu AMD. Jednym z bardziej zaawansowanych były badania prowadzone w USA i Europie pod nazwami VIEW 1 i VIEW 2. Między innymi na podstawie wyników tych badań pod koniec ubiegłego roku FDA zarejestrowała nowy lek do leczenia neowaskularnej postaci AMD pod nazwą Eylea (aflibercept). Chociaż droga podania pozostaje taka sama (zastrzyki wewnątrzgałkowe), to stwierdzono nieco dłużej utrzymujący się ich efekt. Preparat ten stosowany co 2 miesiące (po trzech comiesięcznych podaniach inicjujących) wykazał porównywalny efekt kliniczny jak ranibizumab (Lucentis) stosowany w reżimie comiesięcznym w czasie 12-miesięcznej obserwacji. W kolejnym roku badania, stosując zasadę podania PRN, osiągnięto także nieco mniejszą średnią liczbę koniecznych podań afliberceptu (Eylea) w porównaniu z ranibizumabem (Lucentis).

Aflibercept jest rekombinowaną chimeryczną cząsteczką zawierającą zewnątrzkomórkowe elementy wiążące receptorów VEGF 1 i 2, połączone z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny G. Jego działanie antagonistyczne w stosunku do VEGF jest oparte na wychwytywaniu krążących cząstek tego czynnika. Aflibercept łączy się z cząstkami zarówno VEGF-A, jak i PLGF. Dlatego teoretycznie ma większe spektrum działania w porównaniu z pegaptanibem, który wiąże jedynie jedną z izoform 165 VEGF-A, jak i ranibizumabem, który neutralizuje wszystkie izoformy VEGF-A, ale nie PLGF. Takie szersze możliwości blokowania różnych typów cząstek VEGF wraz z potencjalnie silniejszym z nimi wiązaniem mają, według producenta, wydłużyć czasy biologicznej aktywności tego leku do 10–12 tygodni w porównaniu z 4 tygodniami aktywności preparatów dotychczas stosowanych. Dodatkowo fragment Fc ma być potencjalnie mniej immunogenny niż inne związki.

W USA prawa do tego preparatu posiada firma Regeneron. Szacuje ona koszt jednej iniekcji na ok. 1850 dolarów amerykańskich w porównaniu z kosztem iniekcji Lucentisu wynoszącym 1950 dolarów. Nie można więc, niestety, liczyć na istotną zmianę kosztów leczenia. W Europie lek ten ma być rozprowadzany przez firmę Bayer i będzie dostępny prawdopodobnie od czerwca br.

Czy wprowadzenie afliberceptu w istotny sposób poprawi możliwości leczenia pacjentów z AMD? W szerszym aspekcie wydaje się, że problem powtarzalnych iniekcji pozostaje nierozwiązany. Oczywiście, każde zmniejszenie ich liczby jest pożądane, ale sugerowany na podstawie dotychczasowych badań odstęp dwumiesięczny wydaje się nadal w codziennej praktyce zbyt krótki. Lek ten nie rozwiązuje także problemu ograniczenia dostępności leczenia anty-VEGF, spowodowanego wysoką ceną oraz brakiem sprawnych mechanizmów finansowania tego leczenia przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Cena Eylei w Polsce będzie prawdopodobnie porównywalna z ceną Lucentisu i problemy z finansowaniem leczenia pozostaną podobne. Być może największą korzyścią z wprowadzenia tego leku na rynek będzie możliwość zaproponowania alternatywnej terapii osobom, u których dotychczas dostępna terapia była mało efektywna. Można mieć nadzieję, że nieco inny mechanizm blokowania cząstek VEGF umożliwi skuteczniejsze leczenie takich osób. Jednak jak na razie nie ma przesłanek badawczych do wyciągania takich wniosków. W najbliższych miesiącach wszyscy będziemy mogli przekonać się, czy aflibercept (Eylea) ustanowi rzeczywiście nową jakość w leczeniu pacjentów z AMD.

„Przegląd Okulistyczny” 2012,  nr 1 (45), s. 1-2.