Nowe możliwości leczenia zapaleń błony naczyniowej

Nowe możliwości leczenia zapaleń

błony naczyniowej

Adalimumab oraz inne leki będące inhibitorami TNF-α są obiecującym rozwiązaniem w terapii zapaleń błony naczyniowej.

Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) jest cytokiną produkowaną głównie przez monocyty i makrofagi oraz komórki T. Wywiera on wpływ na komórki, łącząc się z odpowiednim receptorem na powierzchni błony komórkowej. Dotychczas zidentyfikowano dwa typy takich receptorów: białko 55 (TNF-R1) i białko p75 (TNF-R2). Receptory te znajdują się na komórkach immunokompetentnych. Pobudzenie tych receptorów pobudza komórki do produkcji i uwalniania cytokin. TNF-α odgrywa główną rolę zarówno w indukcji, jak i podtrzymywaniu procesu zapalnego w reakcjach autoimmunologicznych. Aktywuje limfocyty T i makrofagi oraz cytokiny prozapalne, a także powoduje wzrost ekspresji śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych. TNF-α jest powszechnie obecny we wszystkich tkankach dotkniętych procesem zapalnym, a więc również w płynie maziówkowym pacjentów chorujących na zapalenie stawów oraz w płynach oka podczas aktywnego zapalenia błony naczyniowej.

Ze względu na fakt, że nieinfekcyjne zapalenie części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej jest chorobą autoimmunologiczną antygenowo specyficzną zależną od limfocytów CD 4, TNF-α odgrywa kluczową rolę w ich patogenezie. Wiadomo, że poziom TNF-α jest podwyższony zarówno w płynie komorowym, jak i surowicy pacjentów dotkniętych zapaleniem błony naczyniowej.

Pierwszym dostępnym komercyjnie lekiem wiążącym TNF był infliksymab (Remicade, Schering-Plough Pharma Inc.) – chimeryczno mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG. Innym lekiem, który jednakże nie jest obecnie stosowany w okulistyce ze względu na jego działanie nasilające stan zapalny błony naczyniowej, był etanercept (Enbrel, Wyeth Pharmaceuticals Inc.) – rozpuszczalne białko wiążące, składające się z epitopu pochodzącego z receptora p75 czynnika TNF.

W 1998 r. Dick i wsp. zauważyli, że zahamowanie TNF za pomocą białka wiążącego (TNFr –Ig), poprzez zablokowanie interakcji TNF z receptorem p55 na powierzchni komórki, spowalnia proces zapalny.

Najnowszym lekiem będącym inhibitorem TNF jest adalimumab (Humira, Abbott Pharmaceuticals Inc.). Jest on pierwszym całkowicie ludzkim rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie do TNF. Wiąże się swoiście z TNF i w ten sposób hamuje interakcje podjednostki α cząsteczki TNF z receptorami p55 i p75 znajdującymi się na powierzchni komórek. Neutralizuje więc aktywność TNF-α. Adalimumab hamuje również cząsteczki adhezji międzykomórkowej odpowiedzialne za zjawisko migracji leukocytów (cząsteczki ELAM -1, VCAM-1,ICAM-1). In vitro adalimumab powoduje lizę komórek prezentujących TNF przy obecności dopełniacza. Jest wysoce specyficzny, dlatego nie łączy się z limfotoksyną TNF-β.

Adalimumab podaje się podskórnie w dawce 40 mg co 2 tygodnie. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki jego wchłanianie przebiega wolno, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po mniej więcej 131+/–56 godzinach po podaniu. Średnia biodostępność wynosi ok. 64%.

Adalimumab jest skutecznym lekiem w terapii reumatoidalnego, zesztywniającego i łuszczycowego zapalenia stawów. Łagodzi on objawy zapalne u pacjentów ze średnim i ciężkim nasileniem choroby reumatycznej. Jest skuteczny zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwreumatycznymi.

Jego zaletą jest mała immunogenność i niska zdolność wywoływania reakcji alergicznych, a także dogodna droga podawania.

Wiens i wsp. przeprowadzili randomizowane badania kliniczne na grupie 2692 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Porównywali pacjentów leczonych adalimumabem (20 mg tygodniowo bądź 40 mg co drugi tydzień) z pacjentami otrzymującymi placebo z metotreksatem lub bez metotreksatu. Przeprowadzone badania wykazały lepszą odpowiedź na leczenie adalimumabem w porównaniu z placebo. Odnośnie do bezpieczeństwa stosowania nie odnotowano statystycznie istotnych różnic między obiema grupami. Lek jest zarejestrowany do stosowania u osób dorosłych z aktywnym RZS w terapii skojarzonej z metotreksatem, u osób, u których leczenie klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi jest niewystarczające, jak również w monoterapii, wówczas gdy pacjent wykazuje nietolerancję metotreksatu. Wykazano, że adalimumab zmniejsza szybkość progresji uszkodzenia stawów oraz powoduje poprawę stanu miejscowego.

Adalimumab, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u młodzieży w wieku między 13. a 17. r.ż.

Jest zarejestrowany jako lek w terapii łuszczycy typu plackowatego o średnim do ciężkiego przebiegu oraz w łuszczycowym zapaleniu stawów (PsA). Wykazano, że adalimumab powoduje poprawę stanu miejscowego, zmniejszając uszkodzenie stawów.

Dodatkowo lek ten jest również z powodzeniem stosowany u dorosłych pacjentów z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, w ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna oraz w zapaleniu mięśni oczodołu gdy brak jest odpowiedzi na kortykosteroidy i leki immunosupresyjne.

Leki będące inhibitorami TNF-α znalazły również zastosowanie w okulistyce ze względu na fakt, że TNF odgrywa główną rolę w procesach zapalnych dotyczących błony naczyniowej. W hodowli modelowej na szczurach z zapaleniem błony naczyniowej indukowanym endotoksyną zauważalny jest wzrost stężenia TNF-α w płynie komorowym i surowicy. Dodatkowo doszklistkowe podanie TNF-α u myszy i szczurów wywołuje wzrost aktywności granulocytów o różnokształtnych jądrach oraz ostre objawy zapalenia błony naczyniowej. Santos Lacomba i wsp. zauważyli niejednakowy wzrost poziomu TNF w płynie i surowicy, co może mieć związek z przewlekłym stanem zapalnym i występowaniem rzutów zapalenia błony naczyniowej wraz ze wzrostem stężenia TNF-α w płynie komorowym.

Na podstawie tych badań hamowanie TNF wydaje się obiecującym krokiem naprzód w terapii zapaleń błony naczyniowej. Początkowo Avanduk i wsp. oraz Koizumi i wsp. badali odpowiedź leukocytów w modelu zapaleniu błony naczyniowej indukowanym endotoksyną. Zauważyli, że etanercept znacząco zmniejsza migrację i przyleganie leukocytów, jednakże zastosowany w praktyce etanercept może indukować rzuty zapalenia, dlatego nie jest obecnie stosowany u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej.

Prowadzono wiele badań nad efektywnością infliksymabu w zapaleniu błony naczyniowej w chorobie Behçeta. Po raz pierwszy Mushtaq i wsp. badali grupę trzech pacjentów, u których początkowo stosowali infliksymab. Następnie zmieniono lek na adalimumab. Wszyscy pacjenci nie wykazywali nawrotów zapalenia. Ostrość ich wzroku pozostała stabilna. Autorzy wysunęli hipotezę, że adalimumab w chorobie Behçeta wywołuje i podtrzymuje remisję stanu zapalnego.

Najcenniejszą publikacją dotyczącą zastosowania adalimumabu w zapaleniu błony naczyniowej przedstawili Rudwaleit i wsp. Badali oni wpływ leku na częstość występowania rzutów zapalenia przedniego odcinka (AU) błony naczyniowej u pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Międzynarodowe badanie kliniczne dotyczyło grupy 1250 pacjentów, u których występowały objawy zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej. Pacjenci otrzymywali 40 mg adalimumabu co drugi tydzień przez 20 tygodni. Porównywano liczbę rzutów zapalenia w czasie obejmującym rok przed wprowadzeniem leczenia oraz w czasie leczenia adalimumabem. Pacjentów podzielono na podgrupy. Liczba rzutów zapalenia zmalała o mniej więcej 51% u wszystkich pacjentów w porównaniu z czasem sprzed terapii, o 58% u 274 pacjentów, u których w przeszłości występowały rzuty zaplenia, o 68% u 106 pacjentów, u których w ostatnim czasie występowały objawy, o 50% u 28 pacjentów z aktywnym ostrym zapaleniem w chwili rozpoczęcia badania oraz o 45% u 43 pacjentów z przewlekłą postacią zapalenia. Autorzy zauważyli dodatkowo, że rzuty zapalenia w czasie leczenia miały łagodniejszy przebieg.

Prospektywny charakter badań oraz duża liczba pacjentów uczestniczących w badaniu powodują, że są one przekonujące. Wyniki pokazują, że adalimumab ma hamujący wpływ na występowanie objawów zapalnych dotyczących oka u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa.

Ze względu na małą liczbę badań dotyczących stosowania innych leków biologicznych będących inhibitorami TNF-α niemożliwe jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa poszczególnych specyfików. Adalimumab może być z powodzeniem stosowany u pacjentów wykazujących nadwrażliwość na inne leki biologiczne.

Adalimumab wykazuje również dużą skuteczność w terapii opornych zapaleń błony naczyniowej. W pilotowych badaniach Diaz-Llopis i wsp. określali efektywność i bezpieczeństwo adalimumabu podawanego u 19 pacjentów z opornym na leczenie zapaleniem błony naczyniowej. Otrzymywali oni dawkę 40 mg leku we wstrzyknięciach podskórnych co drugi tydzień przez 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci mieli objawy aktywnego stanu zapalnego. W 33 oczach (86%) występował cystowaty obrzęk plamki potwierdzony w badaniach OCT. Ostrość wzroku poprawiła się o –0,3 log Mar w 12 oczach (31%), pogorszyła się w 1 oku (2,6%), 12 pacjentów (63%) osiągnęło unormowanie i stabilizację swojego stanu klinicznego przed ostatnim badaniem kontrolnym. W 18 oczach (spośród 33) (54,54%) uzyskano całkowitą regresję zmian obrzękowych plamki potwierdzoną w badaniu OCT. U wszystkich pacjentów możliwe było zredukowanie o 50% dawki towarzyszących leków immunosupresyjnych. Adalimumab nie wywołał poważniejszych objawów ubocznych, jedynie niewielkie objawy w miejscu wkłucia.

P. Neri i wsp. badali skuteczność adalimumabu u 2 pacjentów z obustronnym zapaleniem wszystkich odcinków błony naczyniowej, z towarzyszącym obrzękiem plamki opornym na tradycyjne leczenie immunosupresyjne (ryc. 1). Ostrość wzroku u obu pacjentów polepszyła się i OCT nie prezentowało obrzęku przez następne 9 miesięcy po ostatnim badaniu (ryc. 2, ryc. 3).

Zapalenia błony naczyniowej u dzieci mogą być również z powodzeniem leczone adalimumabem. Długo trwające, nawracające oraz przewlekłe zapalenie przedniego odcinka wymaga wczesnej i agresywnej terapii. Ma to na celu zachowanie dobrej ostrości wzroku oraz uniknięcie poważnych następstw zapalenia, do których należą zaćma i jaskra wtórna. Ze względu na trudności w aplikacji okołogałkowej oraz okołostawowej steroidów u dzieci jedyną możliwą formą podaży jest ich doustne stosowanie. Z uwagi na silne działanie uboczne steroidów, mogące prowadzić do powstawania objawów zespołu Cushinga oraz opóźnienia wzrostu, nie można stosować ich przez dłuższy czas. Alternatywą w tym przypadku są inne leki immunosupresyjne, jak: metotreksat, cyklosporyna A, azatiopryna, cyklofosfamid, kwas mykofenolowy. Tynjala i wsp. prowadzili badania nad zastosowaniem adalimumabu u 20 dzieci z zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej towarzyszącym młodzieńczemu idiopatycznemu zapaleniu stawów. Zauważyli oni, że 7 z tych dzieci (35%) prezentowało polepszenie stanu miejscowego, 1 (5%) pogorszenie, a 12 (60%) nie wykazywało istotnych zmian w aktywności zapalenia. Średnia liczba rzutów zapalenia w ciągu roku zmalała z 1,9 do 1,4. Nie odnotowano znamiennych objawów ubocznych stosowanego leczenia, co powoduje, że adalimumab może być skuteczną alternatywą w leczeniu zaplenia błony naczyniowej u pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów, szczególnie u tych, którzy wykazują oporność na inne leki.

W badaniach klinicznych adalimumab był dobrze tolerowany. Ze względu na fakt, że jest to przeciwciało całkowicie ludzkie, wykazuje on słabą immunogenność. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest reakcja w miejscu wstrzyknięcia (wysypka, świąd, rumień, ból). Ponieważ TNF-α odgrywa kluczową rolę w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej, podczas stosowania antagonistów TNF-α, jakim jest adalimumab, należy liczyć się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń dolnych i górnych dróg oddechowych oraz dróg moczowych, a także infekcji oportunistycznych (histoplazmoza, pneumocystoza, aspergilloza, nokardioza, wirusem opryszczki i półpaśca) oraz przede wszystkim zakażenia prątkiem gruźlicy.

W związku z tym u wszystkich pacjentów kwalifikowanych do leczenia adalimumabem należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe: próbę tuberkulinową i RTG klatki piersiowej. Czynna gruźlica jest przeciwwskazaniem do leczenia adalimumabem.

Poza gruźlicą lub innymi czynnymi zakażeniami przeciwwskazaniem do stosowania adalimumabu są: ciąża, choroby demielinizacyjne, toczeń trzewny układowy, ciężka niewydolność krążenia a także choroby nowotworowe i układu krwiotwórczego.

Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby.

Adalimumab oraz inne leki będące inhibitorami TNF-α są obiecującym rozwiązaniem w terapii zapaleń błony naczyniowej, a tym samym niosą nadzieję wielu chorym. Stanowią wyzwanie oraz pole do przeprowadzenia większej liczby randomizowanych badań na większej grupie pacjentów.

„Przegląd Okulistyczny” 2011, nr 3(41), s. 4-5.