Obecne leczenie retinopatii cukrzycowej 

Opinie ekspertów ze Stanów Zjednoczonych, gdzie cukrzyca pozostaje główną przyczyną ślepoty u osób między 20. a 74. rokiem życia.

Jaką rolę, Państwa zdaniem, w leczeniu retinopatii cukrzycowej pełni lekarz okulista? Czy przed skierowaniem pacjenta do specjalisty witreoretinalnego należałoby przeprowadzić testy diagnostyczne lub podjąć jakąkolwiek terapię?

Dr Gupta: W leczeniu pacjentów chorujących na cukrzycę lekarz okulista pełni najważniejszą rolę. Przeprowadza on coroczne badania kontrolne, ocenia rozwój zaćmy, leczy retinopatię cukrzycową od wczesnej do średnio zaawansowanej. W momencie wystąpienia klinicznie znamiennego obrzęku plamki lub zmian wysokiego ryzyka, takich jak: krwotoki śródsiatkówkowe we wszystkich 4 kwadrantach, neowaskularyzacja na tarczy, krwotok do ciała szklistego, okuliści kierują pacjenta na leczenie do specjalisty witreoretinalnego. Jeżeli chodzi o testy diagnostyczne, to zachęcamy okulistów ogólnych do wykonywania kolorowych zdjęć i optycznej koherentnej tomografii siatkówki (OCT), tak aby mogli oni ocenić progresję do stanów o znaczeniu klinicznym lub wysokim ryzyku. W naszym kraju, jeżeli pacjent wymaga leczenia, kieruje się go do specjalisty witreoretinalnego, który wykonuje angiografię fluoresceinową (FA) i planuje dalsze postępowanie. Do potwierdzenia klinicznie znamiennego obrzęku plamki i wysokiego ryzyka rozwoju retinopatii proliferacyjnej wystarcza wykonanie badania w lampie szczelinowej i przeprowadzenie dokumentacji fotograficznej. W badaniu ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopthy Study) wykonanie angiografii fluoresceinowej nie wiązało się z dodatkową korzyścią w przewidywaniu progresji zmian.

Dr Letson: Różnie wygląda przełożenie umiejętności leczenia nabytych w trakcie rezydentury na praktykę kliniczną. Wszechstronni okuliści podejmujący się leczenia retinopatii mogą zapewnić pacjentom wysoki poziom opieki, jednak aby osiągać dobre wyniki, muszą mieć do dyspozycji urządzenia obrazujące (OCT i FA) oraz wsparcie wykwalifikowanego personelu, który będzie obsługiwał te urządzenia. Powinni zarezerwować dla pacjentów większą ilość czasu, a także mieć odpowiednią liczbę pacjentów, aby utrzymać nabyte w trakcie nauki umiejętności.

Lekarze okuliści, którzy na co dzień nie zajmują się leczeniem retinopatii, odgrywają bardzo ważną rolę w edukacji pacjenta, uświadamianiu mu wagi kontroli glikemii, ciśnienia tętniczego i stężenia lipidów, wykonują oni również skrining retinopatii. Lekarze ci zajmują się leczeniem powszechnych w tej grupie pacjentów problemów z refrakcją, rogówką, zaćmą i jaskrą. Okuliści na co dzień niezajmujący się leczeniem retinopatii mają ograniczoną rolę w obrazowaniu diagnostycznym, w ich przypadku cenne w rozpoznawaniu wczesnego obrzęku plamki jest badanie OCT. Jeżeli lekarz chce skierować pacjenta do specjalisty zajmującego się siatkówką, nie powinien wykonywać badania FA. Angiografia jest bardziej przydatna w podejmowaniu decyzji o leczeniu niż w rozpoznawaniu retinopatii. Specjalista siatkówkowy najprawdopodobniej będzie chciał (lub musiał) powtórzyć FA, co generuje dodatkowe koszty.

Które z doustnych leków hipoglikemicznych mogą pogorszyć rokowanie w retinopatii cukrzycowej?

Dr Gupta: Glitazony (znane również jako tiazolidynodiony) stanowią grupę leków doustnych, których stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku plamki. Cztery lata temu ukazała się seria artykułów, w której opisano, iż głównie Avandia związana była ze zwiększaniem ryzyka wystąpienia obrzęku siatkówki, zwykle cofającego się po odstawieniu leku. Niemniej prowadzone ostatnio badania (ACCORD), w których skupiono się głównie na cukrzycy typu 2, nie wykazały ich istotnego statystycznie związku z rozlanym obrzękiem plamki. Co więcej, inne raporty wskazywały na potencjalne zmniejszenie się ryzyka rozwoju retinopatii proliferacyjnej u osób stosujących leki doustne. Osobiście w leczeniu trudnych, opornych przypadków odnoszę się do zmodyfikowanych wytycznych ETDRS, zestawionych z połączeniem anty-VEGF i niskich dawek wolnego od konserwantów Kenalogu. Zwracam się do internisty o zmianę leczenia doustnego na okres 3–4 miesięcy, aby zobaczyć, czy ma to wpływ na wielkość obrzęku.

Dr Letson: W przypadku pioglitazonu (Actos) i rozyglitazonu (Avandia) donoszono o zwiększaniu się cukrzycowego obrzęku plamki. Nie wymagam od pacjentów ani od lekarzy, którzy te leki przepisali, aby je odstawili, dopóki pacjent ze stwierdzoną retinopatią prawidłowo kontroluje glikemię (HbA1c 7 lub mniej), nie ma wykładników klinicznie znamiennego obrzęku plamki (CSDME) lub odpowiada na leczenie CSDME. Uważam, iż bezwzględnie należy upewnić się, że pacjent ma prawidłowo kontrolowane poziomy glikemii i ciśnienie tętnicze, a także w odpowiedni sposób leczone zaburzenia w gospodarce lipidowej oraz zaburzenia w hematokrycie/hemoglobinie. Informacje te przekazuję zajmującym się pacjentem interniście/endokrynologowi, wskazuję również na możliwy wpływ tych leków na nasilanie się obrzęku. Leczenie ogólne odgrywa bardzo istotną rolę w rokowaniu retinopatii cukrzycowej, dlatego nie należy o nim zapominać.

Jaki wpływ na zmiany mikrowaskularne u pacjentów cukrzycowych ma anemia? Czy w związku z tym lekarz okulista powinien kontrolować poziom hematokrytu?

Dr Gupta: Anemia może być związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju retinopatii cukrzycowej. Wzrost hematokrytu i wynikające z tego zmniejszenie się anemii może zmniejszyć odsetek progresji retinopatii. Stężenie hemoglobiny, którego nie należy mylić z HbA_1c, powinno w warunkach idealnych wynosić powyżej 12 g/dl. Obniżenie się stężenia hemoglobiny powinno stanowić wskazanie do rozpoczęcia leczenia przez lekarza pierwszego kontaktu, szczególnie w aspekcie progresji retinopatii. W teorii indukowane anemią niedotlenienie związane jest z zaburzeniami w obrębie kapilar i tworzeniem się mikrotętniaków.

Dr Letson: Stanowi to najbardziej pomijany problem i może być związane z rokowaniem w retinopatii cukrzycowej. Często spotykam pacjentów, którzy mają dużą anemię (hemoglobina poniżej 10 g/dl) i nie są leczeni lub, co gorsza, przy problemie, jaki stanowi brak wytwarzania erytropoetyny przez zniszczone chorobą nerki, leczeni są witaminami bądź suplementacją żelaza. Zwykle pytam moich pacjentów o stężenie hemoglobiny i stan nerek. Stężenie hemoglobiny poniżej 12 uważane jest za niezależny czynnik ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej, zwiększa podwójnie ryzyko jej wystąpienia. Niski hematokryt stanowi ryzyko wystąpienia retinopatii proliferacyjnej i związanej z tym utraty ostrości wzroku. U pacjentów z CSDME stężenie hemoglobiny niższe niż 10 g/dl powinno stanowić sygnał ostrzegawczy. W obserwacji miałem pacjentów, którzy przy stężeniu hemoglobiny w granicach 7–8 g/dl mieli CSDME, natomiast po leczeniu anemii obrzęk znacznie się zmniejszył.

Jaki wpływ na podjęcie przez Państwa decyzji o leczeniu ma typ cukrzycy (1 lub 2)?

Dr Gupta: Jeśli chodzi o retinopatię proliferacyjną, wcześniej rozpocząłbym leczenie zaawansowanych stadiów retinopatii nieproliferacyjnej (ang. nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR) u pacjentów z cukrzycą typu 2, zwłaszcza gdy są oni pseudofakijni lub istnieją wątpliwości co do odpowiednio prowadzonych kontroli. U pacjentów tych występuje znacznie podwyższone ryzyko konwersji do retinopatii proliferacyjnej i związanej z nią neowaskularyzacji w odcinku przednim oka. Jeżeli nie kontroluje się tych pacjentów w odpowiedni sposób (co 2–3 miesiące) i nie włączy się właściwego leczenia, zwiększa się ryzyko rozwoju jaskry neowaskularnej. Także w typie 2 cukrzycy częściej występuje oporny, wymagający dodatkowej farmakoterapii obrzęk plamki.

Dr Letson: U pacjentów z typem 1 cukrzycy bardziej zdecydowanie leczę zaawansowaną NPDR oraz retinopatię proliferacyjną (ang. proliferative diabetic retinopathy, PDR) o małym ryzyku, szczególnie gdy jest ona związana ze złą kontrolą glikemii i ciśnienia tętniczego, chorobą nerek, anemią, retinopatią w oku towarzyszącym, która nie odpowiedziała dobrze na leczenia, lub jeśli istnieje duże ryzyko słabej współpracy z pacjentem i tego, że nie będzie się on zgłaszał na wyznaczone wizyty kontrolne. U pacjentów z typem 2 cukrzycy zwykle obserwuję PDR o niskim ryzyku, zwłaszcza gdy pacjent jest dobrze kontrolowany ogólnie, ma tylne odłączenie ciała szklistego i będzie zgłaszał się na wyznaczone wizyty kontrolne. Mam pod obserwacją wielu pacjentów, u których przy tych założeniach przez lata nie nastąpiła progresja. Zalecam wczesną witrektomię (nie później niż w ciągu 3 miesięcy) u pacjentów z typem 1 cukrzycy z niewchłaniającym się krwotokiem do ciała szklistego, u których wcześniej nie wykonano PRP. U tych, u których wcześniej wykonano PRP, zarówno w typie 1, jak i 2 cukrzycy, jestem bardziej konserwatywny w zalecaniu wczesnej witrektomii i zwykle do 6 miesięcy czekam na wchłonięcie się krwotoku, chyba że istnieją inne wskazania do wdrożenia wcześniejszego leczenia. Jeżeli pacjent z typem 1 lub 2 cukrzycy ma obrzęk plamki, powinien być monitorowany w ten sam sposób, w sytuacji gdy dojdzie u niego do rozwoju klinicznie znamiennego obrzęku plamki.

Jakie mają Państwo wytyczne odnośnie do kontroli pacjentów z cukrzycą wymagających doszklistkowych farmakoterapii? Jak często u tych pacjentów powinno się wykonywać badania OCT?

Dr Gupta: Zwykle wizyty kontrolne uzależniam od obecności obrzęku torbielowatego w części centralnej dołka oraz w obwodowych częściach plamki. Jeżeli obecny jest płyn, a szczególnie zmiana torbielowata w polu dołkowym, wówczas wyznaczam wizyty kontrolne w odstępach miesięcznych i włączam farmakoterapię. Jeśli płyn znajduje się w polu paracentralnym, kolejną wizytę kontrolną wyznaczam w ciągu 2–3 miesięcy. W sytuacji gdy pacjent ma obrzęk torbielowaty zarówno w polu centralnym, jak i paracentralnym, wówczas leczenie powtarzam co miesiąc, a decyzję o zastosowaniu gridu lub laseroterapii ogniskowej odkładam do czasu zmniejszenia się obrzęku. Uważam, iż trudne jest odpowiednie dostosowanie mocy lasera przy wykonywaniu gridu w miejscach rozległego obrzęku i może prowadzić do powstania przypaleń o zbyt dużym zakresie. „Wysuszenie” plamki i włączenie w tym momencie leczenia, którego zakres oparty jest na wcześniej wykonanych badaniach FA i OCT, pozwala zmniejszyć moc lasera i bardziej dokładnie rozmieścić ogniska grid. Zwykle przy każdej wizycie kontrolnej wykonuję u pacjentów OCT. W momencie gdy obrzęk nie jest już istotny klinicznie, wydłużam przerwy w wizytach kontrolnych do 3 miesięcy lub dłużej.

Dr Letson: Moim zdaniem, należy podkreślić, iż leczenie laserowe, zarówno PRP w chorobie proliferacyjnej, jak i ogniskowe/grid w obrzęku plamki, jest nadal złotym standardem. Jest ono efektywne, nieinwazyjne i nie generuje dużych kosztów. DRCR.net wykazało przewagę leseroterapii ogniskowej nad doszklistkowym podaniem triamcynolonu w 2-letnim okresie obserwacji. DRCR.net i inne badania, w odróżnieniu od wcześniejszych doniesień, udowodniły korzystne i potencjalnie lepsze wyniki stosowania ranibizumabu w monoterapii lub w połączeniu z laseroterapią w porównaniu z samą laseroterapią. Należy wziąć pod uwagę działania logistyczne, koszty i potencjalne powikłania przy długotrwałych, comiesięcznych iniekcjach w porównaniu z leczeniem laserowym. Obecnie farmakoterapię stosuję jako uzupełnienie u pacjentów z CSDME opornym na standardowe leczenie (laseroterapia ogniskowa lub grid) bądź w przypadkach, w których w okolicy okołodołkowej widoczne są źródła przecieku. Leki te są również przydatne jako terapia uzupełniająca w PDR, szczególnie u pacjentów z CSDME, którzy jednocześnie wymagają PRP. W badaniach klinicznych nadal ocenia się wymaganą wielkość dawki leku i częstość jego podawania. W związku z tym pacjentów z CSDME leczonych preparatami anty-VEGF w monoterapii lub w uzupełnieniu innej terapii kontroluję co 4–6 tygodni, na wizytach przeprowadzam badanie kliniczne i OCT, i dopiero wówczas staram się stosować schemat „leczenie wedle potrzeby” lub „leczenie i wydłużanie”, gdy obrzęk się wycofa.

Który typ lasera preferują Państwo w leczeniu retinopatii cukrzycowej? Czy istnieje przewaga jednej długości fali nad drugą lub jednego systemu nad drugim? Czy w obrzęku plamki laser mikropulsowy jest lepszą alternatywą niż standardowa laseroterapia ogniskowa?

Dr Gupta: Zwykle do wykonywania gridu i PRP używam lasera zielonego (532 nm), chociaż mikrotętniaki zamyka się łatwiej przy zastosowaniu żółtych długości fal. W laserze zielonym najważniejszą sprawą przy wykonywaniu gridu jest ustawienie znaczka wielkości 100 mm i uzyskiwanie jasnoszarych przypaleń w miejscach pogrubienia zidentyfikowanego w OCT oraz w miejscach przecieku widocznych w angiografii fluoresceinowej. Takim samym znaczkiem laseruję obszary bez perfuzji, zwykle w tym wypadku pozostawiam 200 mm odstępy pomiędzy ogniskami oraz unikam przypalania widocznych naczyń. Wszystkie mikrotętniaki większe niż 75 mm leczę w sposób bezpośredni aż do uzyskania „zszarzenia” całego tętniaka. Moi koledzy donosili o korzyściach laseroterapii mikropulsowej, ja jednak osobiście jej nie stosuję ze względu na problemy z ustawieniem odpowiedniej mocy lasera.

Dr Letson: Uważam, że w leczeniu CSDME technika wykonania jest o wiele ważniejsza niż rodzaj używanego lasera. Prawdziwa laseroterapia ogniskowa, wykonywana zgodnie z wytycznymi ETDRS lub zmodyfikowanego protokołu ETDRS, wymaga dużego skupienia na szczegółach i u większości pacjentów przynosi pozytywny efekt. Posiadanie podglądu komputerowego na angiografię fluoresceinową ma bardzo istotne znaczenie w prowadzeniu leczenia. Osobiście preferuję żółte długości fal, dają one świetne efekty w leczeniu mikrotętniaków i wymagają mniejszych energii niż zielone długości fal. Laser żółty o małej energii powoduje również mniejsze uszkodzenie nabłonka barwnikowego siatkówki. W swojej praktyce wykorzystywałem wiele typów laserów, również lasery gazowe, barwne, diodowe, o różnej konfiguracji i typach oprogramowania.

Nie jestem nadal przekonany, że podprogowy mikropulsowy laser diodowy jest lepszy w przypadku gridu i laseroterapii ogniskowej niż wytyczne ETDRS i protokoły zmodyfikowanego ETDRS. Mimo że istnieją oczywiste potencjalne zalety tego lasera, w literaturze ukazały się do tej pory wyniki zaledwie kilku dużych, niezależnych badań klinicznych.

W PRP preferuję fale zielone lub żółte, niemniej przy współistniejącej zaćmie lub krwotoku do ciała szklistego, które powodują zamglenie ośrodków optycznych, przydatne są fale z zakresu czerwonego. Osobiście wolę wykonywanie PRP w lampie szczelinowej, a nie stosowanie laseroterapii pośredniej.

Jaka jest rola angiografii fluoresceinowej w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki. Czy na horyzoncie widoczne są jakiekolwiek postępy technologiczne?

Dr Gupta: Angiografię fluoresceinową najczęściej wykorzystuję podczas leczenia klinicznie znamiennego obrzęku plamki, stwierdzonego w badaniu w lampie szczelinowej, w celu uwidocznienia stref przecieku i stref niedokrwienia. Jest ona przydatna również w przypadku pacjentów z obniżeniem ostrości wzroku, której nie można wyjaśnić badaniem klinicznym lub OCT. W moim protokole badania bardzo przydatne okazało się nałożenie na jednym obrazie badania OCT i FA.

Dr Letson: Z kilkoma wyjątkami (np. nieokreślone obniżenie ostrości wzroku) u pacjentów z retinopatią nie ma potrzeby wykonywania FA jako pierwszego, podstawowego badania. FA nie jest wymagane w diagnozowaniu CSDME, ponieważ obecnie można je łatwo diagnozować i monitorować za pomocą OCT. Niemniej, jeśli postawi się diagnozę CSDME, wówczas w celu odpowiedniego przeprowadzenia laseroterapii ogniskowej należy wykonać FA. Jest ono również przydatne w monitorowaniu stref niedokrwiennych na siatkówce i w okolicy dołka. U pacjentów z retinopatią angiografia fluoresceinowa jest pomocna przy ocenie schorzeń dodatkowych mogących komplikować postawienie diagnozy i wpływać na potencjał wzrokowy. Nowa technika sprzęgająca FA z OCT jest elegancka, niemniej nie jest ona niezbędna w leczeniu obrzęku plamki lub wykonywaniu PRP.

DRCR.net stanowi innowacyjną drogę do szybkiego przeprowadzania nowoczesnych badań. Czy Państwa zdaniem duża liczba zrzeszonych w portalu ośrodków klinicznych stwarza problemy w kwestii ścisłości i wiarygodności prowadzonych badań?

Dr Gupta: Nie jesteśmy członkami DRCR.net i dlatego możemy nie mieć pełnego obrazu zalet i wad tej grupy. Moim zdaniem grupowość ma dużą wartość ze względu na wielkość i szybkość rekrutacji do badań. DRCR.net najczęściej dostarcza do istniejących protokołów leczenia oparte na faktach dane, a pełną rekrutację do badań podobnych do ETDRS (zamknięcie grupy badanej zajęło 4 lata) zwykle zamyka w ciągu 18 miesięcy. Fakt, iż DRCR.net korzysta z protokołów badań zaprojektowanych przez lekarzy klinicystów, a nie przez duże koncerny farmaceutyczne, pomaga w zmniejszeniu wpływu pojedynczych lobby farmaceutycznych. W naszej praktyce prowadzimy kilka badań klinicznych. Jestem przekonany, że wymagania dotyczące technik certyfikacji, wyposażenia, danych i Wewnętrznego Systemu Kontroli są podobne w grupie DRCR.net i w badaniach sponsorowanych przez koncerny farmaceutyczne. Grupa ta wnosi bardzo duży wkład w prowadzenie pacjentów i w rozwijanie medycyny opartej na faktach.

Dr Letson: Nasz ośrodek jest członkiem DRCR.net, a kilkoro naszych specjalistów siatkówkowych to główni badacze lub współpracownicy głównych badaczy w różnych badaniach prowadzonych przez tę organizację. W klinice na comiesięcznych spotkaniach podsumowujemy nasze uczestnictwo i udział w tych badaniach. W momencie rozpoczęcia nowego badania decyzję o udziale w nim podejmujemy, opierając się na naszych możliwościach (np. możliwość przeprowadzenia odpowiedniej rekrutacji oraz zdolność wykonania badania zgodnie z protokołem i procedurami). Nie wszystkie zrzeszone ośrodki mogą brać udział w każdym badaniu prowadzonym przez DRCR.net. Jednak duża liczba zrzeszonych ośrodków – poprzez stworzenie odpowiedniej bazy w postaci ośrodków badawczych i rekrutacji odpowiedniej liczby chorych – zapewnia wiarygodność danych. Udział w tych badaniach nie przynosi zysków, dlatego od koordynatorów, uczestników i kierowników badań wymagane jest doświadczenie i poświęcenie, gwarantujące ścisłość i wiarygodność badań.

Sunil M. Gupta, MD, jest starszym partnerem i członkiem zarządzającym w Retina Speciality Institute w Pensacola na Florydzie, USA.

Alan D. Letson, MD, jest profesorem w William H. Havener Chair in Ophthalmology, dyrektorem Wydziału Siatkówkowego i kierownikiem programu rezydentur z okulistyki w Havener Eye Institute, The Ohio State University College of Medicine w Columbus, Ohio, USA. Pierwszy zabieg laserowy u pacjenta z retinopatią cukrzycową wykonał w 1976 roku, swoją karierę kliniczną skupił na leczeniu retinopatii cukrzycowej.

Rozmowa pochodzi z zeszytu 5/2011 „Focal Points” pt. Obecne postępowanie w retinopatii cukrzycowej.

Zapraszamy do prenumeraty „Focal Points”, polskiej edycji czasopisma American Academy of Ophthalmology. Szczegóły: www.gornicki.pl.