Lek. med. Karolina CZAJOR

Katedra i Klinika Okulistyki UM we Wrocławiu

Objawy okulistyczne

w chorobie Alzheimera

Pojawiły się doniesienia o ocznym wariancie choroby Alzheimera, w którym pierwszymi i dominującymi objawami w przebiegu choroby są objawy okulistyczne

Choroba Alzheimera (ChA) jest obecnie najczęstszą przyczyną otępienia w Polsce i dotyczy około 250–400 tysięcy osób w kraju. Światowa organizacja zdrowia określa otępienie jako zespół objawów wywołanych chorobą mózgu o przewlekłym, postępującym przebiegu, który charakteryzuje zaburzenie licznych wyższych funkcji korowych: myślenia, pamięci, rozumienia, liczenia, zdolności uczenia się i języka. Pewne rozpoznanie możliwe jest wyłącznie po potwierdzeniu obecności dwóch charakterystycznych zmian: amyloidowych blaszek starczych i zwyrodnienia włókienkowatego w badaniu histopatologicznym tkanki nerwowej mózgu. W praktyce rozpoznanie stawia się na podstawie kryteriów klinicznych określonych w ICD-10, czy DSM-IV.

Początkowymi objawami choroby są zaburzenia pamięci świeżej, koncentracji uwagi oraz orientacji. Do objawów występujących w późniejszych stadiach chorobowych należą: afazja (zaburzenia mowy), apraksja (niezdolność wykonywania czynności ruchowych pomimo nieupośledzonych funkcji motorycznych), agnozja (brak możliwości rozpoznawania przedmiotów mimo prawidłowej funkcji czuciowej), zaburzenia rytmu snu i czuwania. W późniejszych etapach do obrazu choroby dołączyć mogą halucynacje, urojenia oraz zaburzenia kontroli potrzeb fizjologicznych.

Wymienia się wiele czynników ryzyka, a wśród nich największe znaczenie ma zaawansowany wiek (liczba chorych podwaja się w populacji osób po 65. r.ż. co 4,5 roku), płeć żeńska, niski poziom edukacji, depresja, urazy głowy oraz występowanie rodzinne.

Większość zachorowań (85%) ma charakter sporadyczny i nie jest jasno związana z mutacją pojedynczego genu. Zwraca się uwagę na rolę zaburzonego metabolizmu lipidów w tej postaci choroby. Wzrost poziomu cholesterolu wywołuje nasilenie agregacji β-amyloidu oraz hiperfosforylację białka tau. Głównym białkiem transportującym cholesterol w centralnym układzie nerwowym, które ma znaczenie w metabolizmie lipidów oraz w mechanizmach naprawczych tkanek, jest apolipoproteina E (APOE). Występuje ona w 3 izoformach (E2, E3 i E4), a największe ryzyko wystąpienia postaci sporadycznej choroby Alzheimera udowodniono dla APOE 4.

Prawdopodobnie depozyty amyloidowe są wynikiem zaburzonego metabolizmu neuronów, a nie, jak sądzono, przyczyną ich degeneracji. Patologiczna hiperfosforylacja białka tau jest z kolei przyczyną zwyrodnienia włókienkowego.

Zmiany przebiegają także pod postacią odkładania się złogów β-amyloidu w tętnicach mózgowych, zmniejszenia liczby synaps, zwiększonej aktywności mikro- i astrogleju oraz rozlanych zmian w istocie białej.

Podejrzewa się, że na wystąpienie choroby Alzheimera u osób predysponowanych mają także wpływ infekcje wirusowe (szczególnie wirusem opryszczki zwykłej HSV-1), procesy zapalne i mechanizmy niedokrwienne.

Prawdopodobny związek z wystąpieniem postaci rodzinnej (dotyczącej około 15 procent chorych) ma mutacja w genie prekursorowego białka amyloidu (β-amyloid precursor protein- APP) i presenilin (PSEN1, PSEN2). Mutacje patogenne w tych genach są odpowiedzialne za 18–50% rodzinnych przypadków dziedziczonej autosomalnie dominująco wczesnej postaci choroby Alzheimera.

W przebiegu choroby najistotniejsze są zaburzenia transmisji cholinergicznej związane ze spadkiem liczby neuronów cholinergicznych, aktywności acetylotransferazy choliny oraz wzrostu aktywności acetylocholinesterazy. Nieprawidłowości dotyczą również szlaków innych neuroprzekaźników, m.in. serotoniny, dopaminy czy glutaminy. Te zaburzenia stanowią jednocześnie punkt uchwytu terapii, w której największe znaczenie mają inhibitory acetylocholinesterazy oraz częściowi antagoniści receptorów N-metylo-D-asparaginowych (NMDA).

Wydłużenie średniej długości życia sprawia, że osoby z ChA stanowią coraz liczniejszą grupę w populacji ogólnej. Częściej też stają się pacjentami gabinetów okulistycznych. Trudności w diagnostyce ChA skłaniają do poszukiwania innych objawów towarzyszących chorobie, w tym również okulistycznych, które pomogą we wczesnym jej rozpoznawaniu i różnicowaniu.

W literaturze występują sprzeczne doniesienia dotyczące obniżenia ostrości wzroku u chorych z ChA. W późniejszych stadiach choroby może być ona trudna do oceny. Wyniki większości badań sugerują jednak prawidłową ostrość wzroku we wczesnych etapach choroby.

Prawdopodobne jest zmniejszenie czułości kontrastu, choć badania w tej kwestii również nie są jednoznaczne. Niektóre wyniki przemawiają za upośledzeniem progu czułości kontrastu we wszystkich częstotliwościach przestrzennych, inne mówią o zmianach tylko w zakresie niskich częstotliwości.

Pacjenci z ChA znacznie gorzej wykonują zadania, w których kolor odgrywa ważną rolę. Część badań prowadzonych nad upośledzeniem widzenia barwnego sugeruje prawidłowe postrzeganie barw (zwłaszcza w łagodnej i umiarkowanej ChA), a inne dowodzą nieprawidłowości u blisko 50% chorych. Nie ma jednak dowodów na występowanie specyficznego typu upośledzenia widzenia barwnego w otępieniu spowodowanym ChA.

Badania pola widzenia wskazują na ubytki głównie w dolnych kwadrantach, jednak w miarę postępu choroby w kolejnych stadiach mogą się one powiększać.

Pomiar progu krytycznej częstotliwości fuzji (najniższej częstotliwości błysków światła, których pacjent nie postrzega jako światła ciągłego) u większości chorych nie wykazuje nieprawidłowości. U pacjentów dotkniętych ChA występują błędy w zadaniach maskowania wzrokowego w porównaniu z grupą kontrolną. Zaburzenia interferencji bodźca prezentowanego po bodźcu pierwotnym (maskowanie wsteczne) dowodzą, że prędkość centralnych procesów wzrokowych, która często jest spowolniona z wiekiem, ulega dodatkowemu obniżeniu u chorych z ChA.

Wcześniejsze prace sugerowały, że u niektórych pacjentów dochodzi do rozszerzenia źrenicy w odpowiedzi na niskie dawki (0,01%) tropikamidu. Późniejsze badania nie potwierdziły jednak tych wyników, a podobną reakcję zaobserwowano u chorych z otępieniem naczyniowym, chorobą Parkinsona oraz u niektórych osób w podeszłym wieku bez objawów demencji. Test tropikamidowy nie może mieć zatem klinicznego zastosowania w wykrywaniu ChA.

U pacjentów z demencją typu alzheimerowskiego dochodzi do zaburzenia przepływu w naczyniach mózgowych wywołanych odkładaniem się złogów β-amyloidu w ścianach naczyń. Podobną angiopatię zaobserwowano również w naczyniach siatkówki. W badaniach u pacjentów we wczesnych stadiach choroby i z miernie nasiloną demencją wykazano istotne zwężenie średnicy światła żył siatkówki, a podczas pomiaru laserowym przepływomierzem dopplerowskim (LDF) potwierdzono obniżenie przepływu krwi w naczyniach siatkówki w porównaniu z grupą kontrolną.

Zanik nerwu wzrokowego występujący u pacjentów z ChA jest widoczny podczas obserwacji i oceny tarczy nerwu wzrokowego (bladość i powiększenie zagłębienia). Prawdopodobnie istnieją podtypy choroby, w których zanik dotyczy preferencyjnie włókien o dużej (wariant częściej obserwowany) lub małej średnicy. Zajęcie włókien małej średnicy w nerwie wzrokowym sugerowałoby uszkodzenie komórek typu P, mających znaczenie w detekcji drobnych szczegółów i kolorów. Tłumaczyłoby to nieprawidłowości w widzeniu barw u niektórych chorych z chorobą Alzheimera. Wymaga jeszcze potwierdzenia fakt, czy zanik ten jest wynikiem utraty komórek zwojowych, czy też jest konsekwencją zmian wstecznych w korze mózgowej (lub obu tych procesów).

Pośmiertne badania siatkówek osób chorujących na ChA potwierdziły zmniejszenie liczby komórek zwojowych i grubości warstwy włókien nerwowych (RNFL). Ścieńczenie RNFL zaobserwowano już w początkowych stadiach choroby.

Przedmiotem badań stały się również zmiany u pacjentów z ChA w testach elektrofizjologicznych: wzrokowych potencjałach wywołanych (VEP) oraz elektroretinografii (ERG).

Flash VEP (FVEP) przeprowadza się z bodźcem w postaci błysku światła, a w pattern VEP (PVEP) bodźcem jest szachownica. Wstępne badania sugerowały zwiększoną latencję załamka P2 FVEP i prawidłową latencję załamka P100 podczas PVEP u pacjentów z chorobą Alzheimera, jednak później zależności te się nie potwierdziły. Badanie VEP nie znalazło zastosowania jako rutynowy test wykrywający chorobę Alzheimera.

Flash ERG (FERG), elektroretinogram polegający na całopolowej odpowiedzi siatkówki na bodziec świetlny, odzwierciedla przede wszystkim prawidłowość funkcjonowania zewnętrznych warstw siatkówki. Składa się z fali a (początkowego załamka ujemnego przedstawiającego odpowiedź fotoreceptorów) oraz z fali b (załamka dodatniego stanowiącego odpowiedź komórek Müllera i komórek dwubiegunowych). U pacjentów z chorobą Alzheimera nie wykazano charakterystycznych nieprawidłowości, co przemawia za brakiem uszkodzenia tych warstw siatkówki.

Pattern ERG (PERG) rejestruje odpowiedź siatkówki na specyficzny bodziec zwany wzorcem (pattern). Najczęściej jest to wyświetlana czarno-biała szachownica, której pola okresowo są zamieniane miejscami. Liczbę zmian fazy kontrastu przypadającą na sekundę określamy jako częstotliwość bodźca. Badanie to określa głównie funkcję komórek zwojowych.

Wyróżniany dwa rodzaje PERG: PERG typu stanu przejściowego (transient PERG) o częstotliwości bodźca 1–2/s oraz PERG typu stanu ustalonego (steady-state PERG) o częstotliwości bodźca > 9/s. U części pacjentów z chorobą Alzheimera dochodzi do opóźnienia latencji i obniżenia amplitudy załamków PERG (N35, P50 i N95) szczególnie dla wysokiej częstotliwości bodźca. Wyniki sugerują selektywną utratę komórek zwojowych typu M (wrażliwych na tego typu bodźce).

Nieprawidłowości poszukiwano także w zakresie układów sterujących ruchem gałek ocznych. Wyróżniamy dwa naprzemiennie działające układy:

• układ sakadowy (ruchy skokowe): sakady odruchowe, dowolne, korekcyjne oraz szybka faza oczopląsu,
• układ stabilizacji obrazu na siatkówce (ruchy ciągłe): reakcje przedsionkowo-okoruchowe, ortokineza oraz odruch wodzenia.

Ruch sakadowy polega na zmianie położenia kątowego gałek ocznych pomiędzy chwilowymi punktami fiksacji zgodnie z zamierzonym planem, natomiast stabilizacja obrazu polega na ciągłej regulacji prędkości ruchu gałek ocznych utrzymującej nieruchomo rzutowany obraz na siatkówce. U chorych z ChA opisywano wydłużenie latencji ruchu sakadowego. Z wiekiem dochodzi do pewnego jej wydłużenia, jednak u tych chorych proces jest znacznie bardziej nasilony. Czas latencji sakadowej koreluje z postępem choroby wyraźniej niż amplituda i prędkość. Zaburzenia ruchu sakadowego mogą polegać na uporczywym utrzymywaniu się stereotypu ruchu (perseweracje) lub na niemożności utrzymania nowego wzorca ruchu. Widoczne jest pogorszenie stabilności fiksacji u chorych z ChA, wymagające częstych wtrąceń w postaci sakad korekcyjnych (gdy błąd centrowania przekroczy 0,5 stopnia). Jest to efekt uszkodzenia w pierwszej kolejności systemu sterowania ruchem wodzenia, prawdopodobnie w wyniku degeneracji ośrodków odpowiedzialnych za kontrolę fiksacji zlokalizowanych w płatach ciemieniowych i tylnych częściach płatów skroniowych. Stopień zaburzenia ruchu wodzenia koreluje z wynikami osiąganymi przez pacjentów w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE, Mini Mental State Examination). Dla chorych z chorobą Alzheimera charakterystyczne jest upośledzenie ruchów wodzenia w całym zakresie prędkości (a nie, jak wcześniej przypuszczano, tylko przy wysokich prędkościach). Błędy systemu sterującego ruchem wodzenia są szczególnie zauważalne w sytuacji, gdy prędkość ruchu obiektu zmienia się w sposób przypadkowy, co wymaga stałego przeprogramowania. Efektem upośledzenia funkcji poznawczych i zaburzeń ruchów gałek ocznych jest m.in. przypadkowe rozłożenie punktów fiksacji na fotografiach twarzy. Chory nie potrafi rozpoznać twarzy znanej mu osoby. Trudności w czytaniu i problemy ze zrozumieniem tekstu również stoją na pograniczu patologii neurologicznej i okulistycznej (badane w testach słów i zdań łańcuchowych). Zmiany ruchomości gałek ocznych charakteryzują się bardzo dużą czułością (mogą wykazać wpływ różnic przepływu krwi w tętnicy szyjnej na ruch obu oczu) i mogą być pomocne w ocenie skuteczności leczenia.

Pojawiły się doniesienia o ocznym wariancie choroby Alzheimera, w którym pierwszymi i dominującymi objawami w przebiegu choroby są objawy okulistyczne. W rzadkich przypadkach rozwija się zespół podobny do zespołu Balinta, w którym chorzy mimo prawidłowej ostrości wzroku i pola widzenia nie mogą wykonać świadomego ruchu w odpowiedzi na bodziec wzrokowy. Za te objawy prawdopodobnie odpowiadają liczne, obustronne zmiany degeneracyjne w płatach ciemieniowych i potylicznych, a nie zmiany zlokalizowane w siatkówce. Tabela zawiera zestawienie objawów okulistycznych występujących w ChA.

Rozbieżności w wynikach badań mogą wynikać ze współistniejących schorzeń okulistycznych, postępującego upośledzenia czynności poznawczych i wynikających z tego trudności w zrozumieniu poleceń przez pacjenta. Problemy w skupieniu uwagi często są pierwszymi objawami choroby i mogą być pomylone z zaburzeniami sensorycznymi.

Niezwykle waże dla podnoszenia jakości życia pacjentów z ChA są optymalizacja widzenia i wyłonienie osób z upośledzeniem fiksacji i rozpoznawania barw. Umożliwia to określenie indywidualnych potrzeb pacjentów i może stanowić znaczącą wskazówkę dla opiekunów w dostosowywaniu otoczenia pacjenta do jego lepszego funkcjonowania. Postępowanie niefarmakologiczne ukierunkowane jest na jak najdłuższe utrzymanie aktywności i samodzielności pacjentów, trening pamięci i orientacji.

Nadal nie odnaleziono przyżyciowego markera biologicznego ChA, który by umożliwiał postawienie pewnego rozpoznania. Obiecujące mogą być najnowsze doniesienia o zmniejszeniu nagromadzenia β-amyloidu w mózgu myszy z objawami ChA po immunizacji szczepionką z białkiem β-amyloidowym. Zwierzęta osiągały lepsze wyniki w testach uczenia się, nasileniu ulegały jednak zmiany naczyniowe i stan zapalny w siatkówce. Badania nad nowymi metodami obrazowania siatkówki być może umożliwią nam dokładny, nieinwazyjny monitoring przebiegu choroby i postępów leczenia.

Tab. 1. Zestawienie objawów okulistycznych występujących w ChA.

„Przegląd Okulistyczny” 2009, nr 6 (32), s. 1-2.