Ryzyko progresji w jaskrze

Rozmowa z profesorem Antonio Martinezem z Galicyjskiego Instytutu Okulistyki, Santiago de Compostela, La Coruna w Hiszpanii

Jaskra otwartego kąta jest terminem określającym przewlekłe, postępujące neuropatie, przebiegające z charakterystycznymi zmianami morfologicznymi tarczy nerwu wzrokowego i warstwy włókien nerwowych siatkówki przy braku innych chorób oczu lub wrodzonych anomalii.

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Jaskrowego, wydanie III

Elżbieta Filipczuk: Panie Profesorze, w tym roku opublikował Pan bardzo ciekawy artykuł w Acta Ophthalmologica. Celem Pana pracy było zidentyfikowanie czynników ryzyka progresji u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta, leczonych 2% dorzolamidem lub 1% brynzolamidem, dodawanymi do 0,5% tymololu. Głównym wnioskiem wynikającym z tego badania jest obserwacja, że czynniki naczyniowe, np. niskie rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi lub wysoki współczynnik oporności ocznych naczyń krwionośnych, są związane z progresją zmian jaskrowych w polu widzenia.

Profesor Martinez: We wcześniejszych badaniach, opublikowanych w 2005 r., zasugerowaliśmy, że zmiany w ocznym przepływie krwi są związane z progresją uszkodzenia jaskrowego. Z tego wynika, że wzrost przepływu krwi w gałce ocznej może działać ochronnie przeciw jaskrowemu uszkodzeniu pola widzenia.

W ostatnio opublikowanych przez naszą grupę badawczą doniesieniach (Martinez i Sanchez 2008; Clin Ther 30: 1120–1134) z trwającego 4 lata jednoośrodkowego badania wykazaliśmy, że podawanie 2% dorzolamidu z tymololem (każdy stosowany 2 razy dziennie) może ochronić przed pogarszaniem się pola widzenia w leczeniu jaskry pierwotnej otwartego kąta. Biorąc pod uwagę wcześniejsze wyniki, nie byliśmy zdziwieni częścią wyników naszego najnowszego badania. Jednak pokazało ono nie tylko, że niedokrwienie oczne jest pierwotnym i niezależnym czynnikiem ryzyka progresji jaskry, ale również, że poprawa ocznego przepływu krwi pociąga za sobą zmniejszenie postępu uszkodzenia jaskrowego. Zadziwiający był też fakt, że ryzyko progresji u pacjentów leczonych dorzolamidem było połowę mniejsze w porównaniu z ryzykiem progresji u osób leczonych brynzolamidem.

Zanim porozmawiamy o szczegółach badania, proszę powiedzieć, jakie były wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego, jego fluktuacje i 24-godzinna kontrola? Czy te czynniki odgrywają jeszcze istotną rolę, czy też ich znaczenie zmalało w prowadzeniu jaskry pierwotnej otwartego kąta?

W naszym badaniu podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (CWG) i jego fluktuacje były znaczącymi czynnikami ryzyka progresji jaskry w modelu z jedną zmienną, ale nie w analizach z wieloma zmiennymi. Oczywiście, wierzymy, że CWG jest ważnym czynnikiem ryzyka progresji choroby. Jednak podwyższenie CWG jest prawdopodobnie bardziej istotne w jaskrze wtórnej niż w jaskrze pierwotnej otwartego kąta. Dlatego włączyliśmy do badania tylko pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta. Do wielu innych badań kwalifikowani byli pacjenci z nadciśnieniem ocznym, jaskrą wtórną i jaskrą pierwotną otwartego kąta. Taka różnorodność pacjentów bardzo utrudniała interpretację wyników i mogła być czynnikiem mylącym.

 Porozmawiajmy teraz o projekcie doświadczenia. Porównywał Pan wpływ leczenia na progresję jaskry w dwóch grupach pacjentów. Obie były leczone kombinacją tymololu i podawanego miejscowo inhibitora anhydrazy węglanowej: dorzolamidu lub brynzolamidu. Czy były jakieś specjalne powody do opracowania tego doświadczenia. Jak rozwinął się projekt tego doświadczenia?

Pierwsze badania o roli dorzolamidu w hemodynamice pozagałkowej opublikowaliśmy w 1999 roku. Protokół do tego badania rozpoczął się już w 1997 r. W tamtym czasie wiedzieliśmy, że dorzolamid, miejscowo podawany inhibitor anhydrazy węglanowej, podwyższał niektóre parametry hemodynamiki ocznej. W czerwcu 1998 roku rozpoczęliśmy przygotowywanie badania. Od stycznia 1999 do grudnia 2001 r. trwał okres kwalifikacji określonej grupy pacjentów do badania. 3-letni okres kwalifikacji był potrzebny do zebrania dużej grupy badanych pacjentów, którzy musieli spełniać ściśle określone kryteria kwalifikacji. Gdy opracowywaliśmy badanie, naszym głównym celem było przede wszystkim zidentyfikowanie czynników ryzyka związanych z progresją uszkodzenia jaskrowego w jaskrze pierwotnej otwartego kąta, a także ocena wpływu miejscowo podawanych inhibitorów anhydrazy węglanowej, będących wtedy w użyciu, na długoterminowe podwyższenie parametrów hemodynamicznych. Dodatkowo chcieliśmy zobaczyć, czy poprawa ocznego przepływu krwi będzie miała wpływ na zwolnienie progresji choroby.

Ocena progresji uszkodzenia pola widzenia pozostaje jednym z najważniejszych, ale również  bardzo wymagających aspektów leczenia jaskry. Zwykle uszkodzenie pola widzenia postępuje bardzo powoli. Czy ocena pola widzenia jest łatwa? Jak była przeprowadzana w badaniu?

 Wykrywanie zmian w polu widzenia jest bardzo ważne i nie podlega żadnej dyskusji w prowadzeniu pacjentów chorujących na jaskrę. Jest jedynym wykładnikiem funkcjonalnego uszkodzenia jaskrowego i warunkuje decyzje kliniczne. Poza tym jest to czynnik oceniany w każdym dużym badaniu klinicznym nad jaskrą. Niestety, nie jest łatwo zmierzyć progresję uszkodzenia pola widzenia i wymaga to dużo czasu. Pomiary progresji uszkodzenia jaskrowego muszą być wystandaryzowane, co jest bardzo trudne do wykonania w praktyce klinicznej. Potrzebny  jest bardzo dobry punkt odniesienia, przynajmniej 3 badania pola widzenia wykonane w ciągu miesiąca, następnie konieczne jest powtórzenie badania pola widzenia w ciągu 6 miesięcy, aby można było odnieść się do ewentualnej progresji. Nasi pacjenci mają wykonywane na początku 3 badania pola widzenia. Gdy zauważamy progresję w jednym oku, powtarzamy badanie pole widzenia tydzień później, a potem jeszcze raz po tygodniu (żeby potwierdzić progresję, wykonujemy 3 badania pola widzenia). Nie jest to proste do przeprowadzenia, ale celem leczenia przeciwjaskrowego jest ochrona jakości życia. W dzisiejszych czasach jakość życia oznacza dobre funkcje wzrokowe.

Odpowiedni projekt, liczba pacjentów i długość badania mają bardzo duże znaczenie. Czy wszystkie założenia badania zostały spełnione?

Przeprowadzone przez nas badanie było randomizowane, maskowane i porównywało dwie podobne grupy pacjentów. Otrzymywali oni 2% dorzolamid lub 1% brynzolamid, każdy z nich z 0,5% tymololem, podawane 2 razy dziennie oddzielnie przez 5 lat. Grupę badającą stanowiły osoby bezpośrednio odpowiedzialne za przygotowanie odpowiednich leków oraz lekarze, którzy wykonywali wszystkie związane z doświadczeniem badania, ale nie wiedzieli, jaki leki otrzymują badani przez nich pacjenci. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni beta-blokerami przez więcej niż 6 miesięcy, a ich ciśnienie wewnątrzgałkowe było średnio większe lub równe 20 mm Hg. Nie było znaczącej różnicy pomiędzy grupami, jeżeli chodzi o wiek, płeć lub ciśnienie tętnicze krwi (skurczowe, rozkurczowe lub średnie ciśnienie tętnicze).

Ze 182 pacjentów, którzy zostali przebadani, 161 spełniało kryteria zakwalifikowania do badania. Z piętnastoma z nich stracono kontakt podczas badań kontrolnych. Grupa przyjmująca dorzolamid-tymolol liczyła 99 oczu (70 pacjentów), grupa przyjmująca brynzolamid-tymolol – 116 oczu (76 pacjentów). 176 z 215 oczu (82%) ukończyło 3-letni czas obserwacji, a 137 oczu (64%) było kontrolowanych przez 5 lat lub więcej.

Opisanie wszystkich szczegółów kwalifikacji pacjentów i badania byłoby w tej rozmowie zbyt obszerne, dlatego jeżeli będą Państwo potrzebowali dokładniejszych informacji, zapraszam do przeczytania opublikowanych wyników badania. Ale aby odpowiedzieć na Państwa pytanie jednym zdaniem, mogę powiedzieć, że wszystkie założenia badania zostały wypełnione z największą starannością.

Drugim ważnym wynikiem tego badania była znacząca różnica w progresji pomiędzy dwoma grupami: pacjentami leczonymi dorzolamidem lub brynzolamidem. Czy mógłby Pan nam podać więcej szczegółów pozwalających wytłumaczyć tę różnicę? Czy zależy to głównie od działania hamującego dorzolamidu w stosunku do anhydrazy węglanowej CA-IV?

Jak już nadmieniłem, leczenie dorzolamidem i tymololem zmniejszało względne ryzyko progresji o 48%, czyli prawie o połowę, w porównaniu z leczeniem brynzolamidem z tymololem. Różny wpływ na naczynia dorzolamidu i brynzolamidu zauważony w badaniu (Martinez A., Sanchez M. J Ocul Pharmacol Ther. 2009 Jun; 25 (3): 239–248) może być tłumaczony ich różną zdolnością do hamowania anhydrazy węglanowej. Anhydraza węglanowa nie jest pojedynczym, izolowanym enzymem. Znanych jest 15 izoform tego enzymu, znajdują się one w różnych tkankach o różnorodnej aktywności. Na przykład CA-II jest między innymi odpowiedzialna za produkcję cieczy wodnistej, a więc jej zahamowanie powoduje zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Natomiast największe znaczenie dla rozkurczu naczyń ma izoenzym CA-IV. Jego zahamowanie może spowodować rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie przepływu krwi.

 Gdzie znajduje się izoenzym CA-IV?

W gałce ocznej CA-IV znajduje się w komórkach śródbłonka naczyń choriocapillaris. Aktywność CA-IV odkryto również w naczyniach włosowatych mięśni. Kehler i wsp. już wcześniej napisali (Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007; 48: 4688–4693), że tkanka okołonaczyniowa siatkówki może odgrywać znaczącą rolę w kontrolowaniu średnicy tętniczek siatkówki. W interesującym badaniu, które opublikowali Torring i wsp. (Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009; 50: 345–351), sprawdzano, czy CO² i H⁺ lub inne czynniki hamujące anhydrazę węglanową są zaangażowane w efekt rozszerzania naczyń przez inhibitory anhydrazy węglanowej. Wyniki tego badania sugerują, że maksymalna relaksacja była znacząco niższa i EC50 było znacząco wyższe, gdy pH  było obojętne, w porównaniu z kwasicą (odpowiednio P = 0,002 i P < 0,0001). Jednak ani maksymalna relaksacja, ani EC50 nie były zmieniane przez hiperkapnię (odpowiednio P = 0,054 i P = 0,57). Wyniki badania potwierdziły, że rozszerzenie naczyń indukowane przez anhydrazę węglanową zależy od siatkówkowej tkanki okołonaczyniowej i że dorzolamid produkuje znacząco większą relaksację niż acetazolamid. Dorzolamid jest silnym inhibitorem sulfonamidowym CA-IV. Wyjaśnienie, dlaczego dorzolamid wywołuje dużo silniejszy efekt rozszerzający naczynia w porównaniu z brynzolamidem, może być następujące: powinowactwo dorzolamidu do formy IV izoenzymu jest 6,5 razy większe niż brynzolamidu. To może tłumaczyć różnice w przepływie w naczyniach ocznych.

Obie kombinacje leków stosowanych w Pana badaniu zawierały środek konserwujący: chlorek benzalkonium (BAC). Jak Pan ocenia wpływ BAC na skuteczność, tolerancję i stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza?

Dostępnych jest coraz więcej danych, sugerujących, że chlorek benzalkonium jest związany z uszkodzeniem powierzchni gałki ocznej. Może to poważnie wpływać na tolerancję i stosowanie się do zaleceń lekarza. W Niemczech dostępne są w sprzedaży krople z dorzolamidem bez BAC, ale niestety w Hiszpanii nie mieliśmy jeszcze leków wolnych od substancji konserwujących. W naszych badaniach BAC był obecny w obu preparatach, więc nie miało to wpływu na wyniki badania. Oczywiście, lepiej byłoby mieć leki bez BAC.

Jeżeli miałby Pan dostępne badane leki bez BAC, to czy powtórzyłby Pan to badanie?

Byłoby to bardzo trudne i kosztowne, ponieważ takie badanie trwa latami i jest drogie. BAC jest środkiem konserwującym, ale wpływa również na przenikanie leku. Liczne badania sugerują, że efekt leków bez BAC jest podobny do obserwowanego z użyciem tych samych leków z BAC.

Trzeci ważny wniosek wynikający z Pana badania mówi, że leczenie nadciśnienia tętniczego jest w znacznym stopniu związane z progresją jaskry. Jak do niego powinni odnieść się okuliści?

 Tak jak to powiedział prof. Flammer, „jaskra jest chorym okiem w chorym ciele”. Myślę, że stwierdzenie to jest bardzo istotne, ponieważ oko nie jest osamotnione w naszym ciele! W oczach występuje tylko niewielka część chorób, ale są one ofiarą licznych chorób ogólnych. Jedną z nich jest nadciśnienie tętnicze. Jednak z mojego punktu widzenia problemem nie jest samo nadciśnienie, lecz jego nadmierne leczenie. Oczywiście znane są publikacje, mówiące o tym, że leczenie nadciśnienia tętniczego jest związane z progresją u pacjentów chorujących na jaskrę. Myślę, że wielu pacjentów ze zdiagnozowanym nadciśnieniem tętniczym biorących udział w naszym badaniu było nadmiernie leczonych. Sytuacja w narządzie wzroku staje się niebezpieczna, gdy w nocy, podczas snu, rozkurczowe ciśnienie krwi jest niskie. Następująca w konsekwencji krytyczna hipoperfuzja może być odpowiedzialna za progresję jaskry.

Czy mógłby Pan podsumować najważniejsze wnioski swojego badania i ich znaczenie dla nowoczesnej terapii jaskry pierwotnej otwartego kąta w przyszłości?

Profesor Martinez: Przede wszystkim trzeba pamiętać, że ocena progresji w jaskrowym polu widzenia pozostaje jednym z ważniejszych wyzwań leczenia pacjentów i ma istotne znaczenie dla ich prawidłowego kontrolowania. Z mojego punktu widzenia najważniejszym wynikiem naszego badania jest obserwacja, że podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe obarczone jest dużym ryzykiem, ale pod uwagę należy brać również udział innych czynników, które mogą wpływać na rozwój choroby. Często zidentyfikowanie tych czynników jest kluczowe dla prawidłowego postępowania lekarskiego. W naszym badaniu progresja postępowała wraz z niskim rozkurczowym ciśnieniem krwi, związanym z nadmiernym leczeniem nadciśnienia tętniczego. 2% dorzolamid dwa razy dziennie podawany z 0,5% tymololem (również dwa razy dziennie) nie tylko zmniejszały CWG, ale również poprawiały oczny przepływ naczyniowy, co powodowało efekt ochronny przed progresją uszkodzenia pola widzenia u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta. Myślę, że jest ważne, aby leczyć nie tylko czynniki zależne od ciśnienia, ale również te od niego niezależne.

Czy to znaczy, że poprawa ocznego przepływu krwi, tak jak obniżenie CWG, pozwoli zachować funkcje widzenia i utrzymać jakość życia pacjentów z jaskrą otwartego kąta?

Tak. Myślę, że im lepiej zrozumiemy wszystkie podstawowe czynniki przyczyniające się do rozwoju jaskry u naszych pacjentów, tym lepsze będzie nasze podejście do leczenia pacjenta.

Panie Profesorze, bardzo dziękuję za rozmowę!

„Przegląd Okulistyczny” 2010, nr 4 (36), s. 4-5.