Przegląd Okulistyczny Nr 3/2023

OCENA WPŁYWU KROPLI Z CYTYKOLINĄ, WIT. B₁₂ I KWASEM HIALURONOWYM NA OKULISTYCZNE PARAMETRY FUNKCJONALNE I STRUKTURALNE U PACJENTÓW Z CUKRZYCĄ

Evaluation of the effects of drops with citicoline, vit. B₁₂and hyaluronic acid on ophthalmic functional and structural parameters in diabetic patients

Dr n. med. Małgorzata Mulak

Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Kierownik: prof. dr hab. n. med. Marta Misiuk-Hojło

Streszczenie

Cukrzyca, uznana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) za najczęstszą niezakaźną epidemię na świecie, powoduje u chorych zmiany wielonarządowe, w tym dotyczące układu wzrokowego. Najczęściej obserwuje się retinopatię cukrzycową. Może ona prowadzić do znacznego upośledzenia widzenia, dlatego oprócz kontroli glikemii oraz odpowiedniego trybu życia ważna jest prewencja okulistyczna. W pracy przedstawiono wpływ miejscowego stosowania kropli Retinacit Omk2, zawierających cytykolinę, wit. B₁₂ oraz kwas hialuronowy, na ostrość wzroku, parametry filmu łzowego oraz wrażliwość na kontrast u pacjentów z cukrzycową retinopatią nieproliferacyjną.

Słowa kluczowe: cukrzyca, retinopatia cukrzycowa, cytykolina, kwas hialuronowy, wit. B12

Abstract

Diabetes mellitus is recognized by the WHO as the most common non-infectious epidemic in the world, causing multi-organ changes, including the visual system. Diabetic retinopathy is most commonly observed. It can cause significant visual impairment, so in addition to glycaemia control and an appropriate lifestyle, ophthalmic prevention is important. This study presents the effect of topical application of Retinacit Omk2 drops containing citicoline, vit. B₁₂ and hyaluronic acid on visual acuity, tear film parameters and contrast sensitivity in patients with non-proliferative diabetic retinopathy.

Key words: diabetes, diabetic retinopathy, citicoline, hyaluronic acid, vit. B12

Cukrzyca stanowi grupę schorzeń metabolicznych, w której hiperglikemia wynika z niedoboru lub braku działania insuliny, czego konsekwencją są poważne powikłania wielonarządowe, w tym układu wzrokowego [1]. Wedle danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego w Polsce choruje 1,8 do 2,4 mln osób, aczkolwiek możliwe, że liczba ta jest niedoszacowana [2]. W kompleksowym badaniu NATPOL (Ogólnopolskie Badanie Rozpowszechnienia Czynników Ryzyka Chorób Układu Krążenia) 2011 wykryto nierozpoznaną wcześniej cukrzycę u 1,9% badanych osób, przy czym znacznie wyższy odsetek stanowili mężczyźni (36%) niż kobiety (15%) [3]. W 2000 r. rozpoznano cukrzycę u ok. 171 mln ludzi na świecie, a przyjmuje się, że liczba chorych w 2030 r. wzrośnie do 422 mln, co stanowi 4,4% populacji, dlatego też już w 2006 r. Zgromadzenie Ogólne ONZ uznało cukrzycę za główną niezakaźną epidemię na świecie [1, 3].

Cukrzyca powoduje wiele zmian okulistycznych. Najczęstszym powikłaniem jest retinopatia cukrzycowa, która dotyczy ok. 40% chorych, lecz obserwuje się także wcześniejsze mętnienie soczewki, nawracające jęczmienie, porażenie nerwów okoruchowych oraz zespół suchego oka. Objawy te korelują z czasem trwania choroby [3–5].

Mając na uwadze ryzyko pogorszenia stanu zdrowia okulistycznego lub utraty widzenia oraz wystąpienia powikłań, wielu badaczy skupia się na możliwościach bezinwazyjnej profilaktyki. Podstawą jest oczywiście normalizacja glikemii, ciśnienia tętniczego, przestrzeganie diety oraz odpowiedni styl życia, ale te działania ciągle są niewystarczające.

Problem protekcji okulistycznej jest od dawna poruszanym zagadnieniem. Dotyczy wielu schorzeń, ale najczęściej jest omawiany w kontekście ochrony przed postępem zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD, age-related macular degeneration), jaskry lub retinopatii cukrzycowej.

W ostatnich latach arsenał miejscowej profilaktyki powiększył się o krople zawierające oprócz kwasu hialuronowego, wit. B12 oraz cytykolinę.

Kwas hialuronowy (HA, hialuronic acid) jest wielkocząsteczkowym polisacharydem, polimerem o właściwościach hydrofilnych, dzięki czemu utrzymuje odpowiednie uwodnienie tkanek. Jest obecny we wszystkich narządach, także w gałce ocznej. Jego unikatowe właściwości zdecydowały o szerokim zastosowaniu w medycynie i nie tylko. W okulistyce ma zastosowanie głównie jako składnik kropli oraz żeli nawilżających [6–8].

Witamina B12 moderuje przemiany metaboliczne tłuszczów i węglowodanów, jest istotna dla prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego oraz krwiotwórczego, a ponadto niweluje stres oksydacyjny w przebiegu cukrzycy i retinopatii cukrzycowej poprzez neutralizację wolnych rodników, takich jak anionorodnik ponadtlenkowy i nadtlenek wodoru. W kroplach występuje w formie cyjanokobalaminy.

Badania doświadczalne na szczurach wykazały, że kwas hialuronowy w kroplach wpływa korzystnie na odnowę nabłonka rogówki, ale połączenie kwasu hialuronowego z wit. B₁₂ daje szybszą reepitalizację niż sam kwas hialuronowy. Znaczenie wit. B₁₂ obrazują wyniki pracy Serkana i wsp., którzy pacjentom z ciężkim zespołem suchego oka, neuropatycznym bólem ocznym oraz niedoborem wit. B₁₂ podawali ją dożylnie (z jednoczesną aplikacją do oka kropli nawilżających i cefalosporyny), uzyskując dobre efekty terapeutyczne [9, 10].

Substancją, która z powodzeniem może być wykorzystywana na jeszcze większą niż obecnie skalę, jest cytykolina (CDP-cholina). Jest to prekursor fosfatydylocholiny, naturalny składnik żywych organizmów, od dawna wykorzystywany w neurologicznej terapii wspomagającej (udary, choroba Parkinsona). Cytykolina ma wiele pozytywnych właściwości neuroprotekcyjnych: chroni komórki przed toksycznym działaniem glutaminianu, aktywuje i syntetyzuje fosfolipidy, zwiększa stężenie neuroprzekaźników takich jak serotonina, dopamina czy noradrenalina, pobudza mózgowy metabolizm glukozy [11–13]. Podawana doustnie, jak i miejscowo w kroplach do oka, wpływa pozytywnie na komórki zwojowe siatkówki, co wykazały badania Parisi oraz Rejdaka, w których zauważono, że terapia cytykoliną przyczynia się do poprawy lub stabilizacji parametrów pola widzenia oraz wyników testów elektrofizjologicznych u pacjentów z jaskrą [13, 14].

Materiał i metoda

Do badania zakwalifikowano pacjentów z cukrzycą typu II trwającą powyżej 5 lat i z retinopatią cukrzycową nieproliferacyjną. W programie wzięło udział 37 pacjentów, z czego 13 nie ukończyło badania (nie zgłosili się na kolejne wyznaczone wizyty, 2 pacjentów zostało wykluczonych z badania z powodu dyskomfortu po aplikacji). Badanie było przeprowadzone od listopada 2019 r. do maja 2021 r. w Klinice Okulistycznej we Wrocławiu.

Obserwacja miała na celu określenie wpływu kropli Omk2 (nazwa handlowa Retinacit) na ostrość wzroku w optymalnej korekcji, film łzowy oraz wrażliwość na kontrast. Czas trwania badania wynosił 9 miesięcy, w tym 4 wizyty w odstępie co 3 miesiące. Podczas pierwszej wizyty pacjenci włączeni do badania byli instruowani jak przyjmować preparat, na czwartej wizycie miało miejsce odstawienie kropli. Podczas każdej z wizyt oceniano ostrość wzroku w optymalnej korekcji, wykonywano pomiar filmu łzowego (test Schirmera i BUT) oraz badanie wrażliwości na kontrast na tablicach Pelli-Robson, a ponadto badanie OCT plamki. Analiza statystyczna została przeprowadzona na grupie 24 pacjentów (48 oczu), średnia wieku 64 ± 9 lat, mediana 65 lat, przedział wiekowy od 32 do 75 lat. Średni czas trwania cukrzycy typu II 16,2 ± 7,8 lat, mediana 15, przedział od 5 do 35 lat. Wśród badanych 7 (29,2%) pacjentów było leczonych insuliną; 14 (58,3%) lekami doustnymi; natomiast 3 (12,5%) lekami doustnymi i insuliną. W grupie objętej badaniem było 12 kobiet i 12 mężczyzn. Średni wiek w grupie kobiet 63 ± 11 lat, mediana 65 lat, przedział wiekowy od 32 do 75 lat. Średni czas trwania cukrzycy typu II w grupie kobiet 18,4 ± 9,2 lat, mediana 17,5 lat, przedział od 5 do 35 lat. Średni wiek grupy mężczyzn 64 ± 6 lat, mediana 63 lata, przedział wiekowy od 53 do 73 lat. Średni czas trwania cukrzycy typu II 14 ± 6 lat, mediana 12,5 lat, przedział od 6,5 roku do 26 lat.

W celu sprawdzenia, czy oceniane parametry różnią się istotnie statystycznie, pomiędzy kolejnymi wizytami w przypadku zmiennych ilościowych zastosowano nieparametryczny test ANOVA Friedmana (rozkład przynajmniej jednej ze zmiennych nie był zgodny z rozkładem normalnym). Poziom istotności statystycznej przyjęto α = 0,05. W przypadku gdy dla któregoś z ocenianych parametrów otrzymana wartość prawdopodobieństwa była mniejsza niż przyjęty poziom istotności, sprawdzono dodatkowo, czy istotna statystycznie różnica była pomiędzy wizytą pierwszą a wizytą czwartą. W tym celu posłużono się nieparametrycznym testem par Wilcoxona. Do sprawdzenia modalności rozkładu zastosowano test Shapiro-Wilka. Poziom istotności przyjęto α = 0,05.

Dodatkowo grupę pacjentów podzielono na dwie podgrupy ze względu na czas trwania cukrzycy. Pierwszą podgrupę G1 stanowili pacjenci, u których czas trwania cukrzycy był krótszy niż 15 lat; drugą podgrupę G2 stanowili pacjenci, u których czas trwania cukrzycy był równy bądź dłuższy niż 15 lat. W tym przypadku w celu sprawdzenia, czy istnieją istotne statystycznie różnice w wartościach analizowanych zmiennych, podczas kolejnych wizyt zastosowano nieparametryczny test U-Manna-Whitneya. Poziom istotności przyjęto α = 0,05.

Istotne statystycznie różnice pomiędzy kolejnymi wizytami stwierdzono dla ostrości wzroku w maksymalnej korekcji oraz wrażliwości na kontrast. Tu otrzymana wartość prawdopodobieństwa wynosiła odpowiednio p = 0,011 i p < 0,001 i była mniejsza niż przyjęty poziom istotności α = 0,05. W przypadku czasu przerwania filmu łzowego (TBUT, tear break-up time) otrzymana wartość prawdopodobieństwa wyniosła p = 0,052 i była na granicy poziomu istotności. Otrzymane wartości prawdopodobieństwa p podano w tab. 1.

Dla zmiennych, dla których stwierdzono istotne statystycznie różnice wartości analizowanych parametrów, w celu sprawdzenia czy była istotna statystycznie zmiana parametrów pomiędzy wizytą pierwszą a czwartą, zastosowano test par Wilcoxona (rozkład analizowanych zmiennych nie był zgodny z rozkładem normalnym). Poziom istotności statystycznej przyjęto α = 0,05. W przypadku ostrości wzroku istotną statystycznie różnicę stwierdzono pomiędzy wizytą pierwszą i wizytą czwartą. Otrzymana wartość prawdopodobieństwa wynosiła p = 0,024 i była niższa niż przyjęty poziom istotności. Ostrość wzroku była istotnie statystycznie lepsza podczas czwartej wizyty niż podczas wizyty pierwszej. W przypadku wrażliwości na kontrast istotne statystycznie różnice stwierdzono, podobnie jak w przypadku ostrości wzroku, pomiędzy wizytą pierwszą a czwartą. Tu otrzymana wartość prawdopodobieństwa wynosiła p = 0,002 i była mniejsza niż przyjęty poziom istotności α = 0,05. Stwierdzono istotną statystycznie poprawę wrażliwości na kontrast.

Tab. 1. Wartości prawdopodobieństwa p badanych parametrów

Podział grupy pacjentów pod względem trwania cukrzycy        

Grupę pacjentów zakwalifikowanych do badania podzielono następnie na dwie podgrupy pod kątem czasu trwania cukrzycy. Grupę G1 stanowili pacjenci, u których czas trwania cukrzycy wynosił mniej niż 15 lat; grupę G2 pacjenci, u których czas trwania cukrzycy wynosił 15 i więcej lat. W celu sprawdzenia, czy są istotne statystycznie różnice pomiędzy analizowanymi parametrami dla takiego podziału, zastosowano nieparametryczny test U-Manna Whitneya (rozkład co najmniej jednej z analizowanych zmiennych nie był zgodny z rozkładem normalnym).

Dla tak przyjętego podziału na grupy istotną statystycznie różnicę stwierdzono w wynikach testu Schirmera podczas drugiej i trzeciej wizyty. Otrzymana wartość prawdopodobieństwa wynosiła odpowiednio p = 0,009 i p = 0,019. Grupa pacjentów, u których czas trwania cukrzycy był krótszy niż 15 lat, miała istotnie statystycznie wyższy wynik testu Schimmera niż pacjenci, u których cukrzyca trwała 15 i więcej lat.

Ryc. 1. Zmiana ostrości wzroku podczas pierwszej i czwartej wizyty

Ryc. 2. Zmiana wrażliwości na kontrast podczas pierwszej i czwartej wizyty

Omówienie

Autorzy niniejszego artykułu w przeprowadzonych badaniach stwierdzili, że miejscowe, systematyczne podawanie kropli z cytykoliną, wit. B₁₂ oraz kwasem hialuronowym przyczynia się do stabilizacji lub poprawy ostrości wzroku oraz wrażliwości na kontrast, co potwierdziły wykonane analizy statystyczne. Różnice w badanych parametrach dotyczyły pierwszej i ostatniej wizyty, co wskazuje na celowość długotrwałej aplikacji, dzięki czemu możliwe jest uzyskanie odpowiedniego stężenia terapeutycznego. Stan plamki podczas 9-miesięcznej obserwacji nie uległ zmianie, co potwierdziły stabilne wyniki badania OCT.

Chociaż cytykolina, kwas hialuronowy czy wit. B₁₂ są znane od dawna, jednak jest relatywnie mało badań dotyczących ich zastosowania łącznie w kroplach. Jedną z takich prac opublikowali Parisi i wsp. Dotyczyła ona wpływu kropli z cytykoliną i wit. B₁₂ na parametry testów elektrofizjologicznych. Przeprowadzono 36-miesięczne, randomizowane, podwójnie zaślepione badania u 20 pacjentów z cukrzycą typu 1, z umiarkowaną retinopatią cukrzycową nieproliferacyjną, którzy zostali podzieleni na dwie grupy: pierwsza grupa DC liczyła 10 pacjentów w średnim wieku 46,86+/8,78 lat, u których jedno oko było leczone kroplami z cytykoliną i wit. B₁₂ 3 razy dziennie; natomiast pacjentom z drugiej grupy DP (średnia wieku 47,89 +/7,74 lat) aplikowano do jednego oka placebo, także 3 razy dziennie. W obu grupach wykonywano elektroretinogram wieloogniskowy (mfERG, multifocal electroetinogram) na początku i na końcu programu. Analiza wyników pokazała polepszenie parametrów mfERG u pacjentów, którym aplikowano krople z cytykoliną i wit. B₁₂ w porównaniu z grupą stosującą placebo, u której stwierdzono pogorszenie funkcji plamki [15].

W programie z udziałem 20 pacjentów z umiarkowaną, nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową badano wpływ kropli z cytykoliną oraz wit. B₁₂ na morfologię i funkcję siatkówki. Wykonywano badanie pola widzenia (perymetrem Humphrey Matrix zdwojonej częstotliwości FDT), optyczną koherentną tomografię (OCT, optical coherence tomography), OCT angiografię (OCTA, optical coherence tomography angiography) oraz obrazowanie optyczne wysokiej częstotliwości (AO, adaptive optics). Badani zostali podzieleni na dwie grupy: jednej aplikowano 3 razy dziennie krople z cytykoliną i wit. B₁₂, drugiej placebo, tak samo często. Badanie trwało 3 lata. Po zakończeniu analiza wyników wykazała w grupie przyjmującej placebo znaczne obniżenie czułości siatkówki w badaniu perymetrycznym, a także zmiany morfologiczne w siatkówce: wzrost grubości warstwy jądrzastej wewnętrznej, ścieńczenie warstwy splotowatej zewnętrznej oraz zmniejszenie gęstości naczyń okołodołkowych. Takich znaczących zmian nie obserwowano u pacjentów, którym aplikowano krople z cytykoliną i wit. B₁₂. W podsumowaniu autorzy konkludują, że leczenie miejscowe ww. kroplami umożliwia stabilizację lub spowolnienie zmian funkcjonalnych, tempa procesów neurodegeneracyjnych oraz uszkodzenia naczyń siatkówki [16].

Wyniki badań autorów, a także dane z piśmiennictwa wskazują, że cytykolina stosowana miejscowo w połączeniu z wit. B₁₂ wpływa korzystnie na funkcje wzrokowe i powinna mieć szersze niż obecnie zastosowanie profilaktyczne. Dodatkowym atutem badanego preparatu jest obecność kwasu hialuronowego, który działa nawilżająco i łagodzi podrażnienia gałki ocznej.

Autorzy niniejszego artykułu prowadzili badania w trudnym okresie pandemii, co powodowało, że część pacjentów rezygnowała z obawy przed zakażeniem, niektórzy z powodu zachorowania, a inni zgłaszali się na badania kontrolne po dłuższym niż zakładano okresie, dlatego zasadne byłoby ponowne przeprowadzenie powyższego programu z włączeniem większej grupy pacjentów oraz ponowną analizą otrzymanych wyników.

Piśmiennictwo:

1. Zdrojewski T.: Epidemiologia cukrzycy. Polska na tle Europy i świata, trendy, wnioski dla systemu opieki zdrowotnej w Rozwój terapii w Diabetologii. Innowacje. Potrzeby pacjenta. Rozwiązania systemowe. Modern Heathcare Institute. Warszawa 2022: 5-11.
2. Goryński P., Moskalewicz B., Seroka W.: Analysis of diabetes patients hospitalizations in Poland by gender, age and place of residence. Rocz. Państw. Zakl. Hig. 2022; 73(1): 99-108. https://doi.org/10.32394/ rpzh.2022.0195
3. Wild S., Roglic C., Green A. i wsp.: Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diab. Care 2004; 27: 1047-1053.
4. Bowling B., Kanski J.: Okulistyka Kliniczna, wyd. polskie pod red. J. Szaflika i J. Izdebskiej, wyd. VIII, Edra Urban & Partner, Wrocław 2017: 520-537.
5. Manaviat M.R., Rashidi M., Afkhami-Ardekani M., Shoja M.R.: Prevalence of dry eye syndrome and diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients. BMC Ophthalmol. 2008, Jul 2; 8: 10. doi: 19.1186/1471-2415-8-10
6. Nowak J.Z.: Hialuronian: aspekty praktyczne i preparaty. Mag. Lek. Okul. 2010; 4(2): 95-103.
7. Yang U.J., Lee W.Y., Kim Y.J. i wsp.: A meta-analysis of the efficacy of hyaluronic acid eye drops for the treatment of dry eye syndrome. Int. J. Environ Res. Public Health 2021 Mar 1; 18(5): 2383. doi: 103390/ijerph18052283
8. Hynnekleiv L., Magno M., Vernhardsdottir R.R. i wsp.: Hyaluronic acid in the treatment of dry eye disease. Acta Ophthalmol. 2022, Dec; 100(8): 844-860. doi: 10.1111/aos.15159. Epub 2022, May 5.
9. Romano M.R., Biagioni F., Carrizzo A. i wsp.: Effects of vit. B12 on the corneal nerve regeneration in rats. Exp. Eye Res. 2014 Mar; 120: 209-217. doi: 10.1016/j.exer.2014.01.017. Epub 2014, Jan 29.
10. Serkan O., Murat A.O., Mehmet O.A.: Vitamin B12 deficiency evaluation and treatment in severe dry eye disease with neuropathic ocular pain. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2017, Jun; 255(6): 1173-1177. doi: 10.1007/s00417-017-3632-y. Epub 2017, Mar 15.
11. Szumny D.: Nowe trendy w farmakoterapii jaskry. Ophtha Ther. 2019; 6(1): 26-9.
12. Parisi V., Oddone F., Ziccardi L. i wsp.: Citicoline and retinal ganglion cells: effects on morphology and function. Curr. Neuropharmacol. 2018; 16(7): 919-932.
13. Parisi V., Oddone F., Roberti G. i wsp.: Enhancement of retinal function and neural conduction along the visual pathway induced by treatment with citicoline eye drops in liposomal formulation in open angle glaucoma: a pilot electrofunctional study. Adv. Ther. 2019; 36: 987-996.
14. Rejdak R., Toczołowski J., Kurkowski J. i wsp.: Oral citicoline treatment improves visual pathway function in glaucoma. Medical Science Monitor: Intern. Med. J. Exp. Clin. Res. 2003; 9(3): PI24-8.
15. Parisi V., Ziccardi L., Barbano L. i wsp.: Citicoline and vit. B12 eye drops in type 1 diabetes: Results of a 36-month pilot study evaluating macular electrophysiological changes. Adv. Ther. 2021, Jul; 38(7): 3924-3936. doi: 10.1007/s12325-021-01771-1. Epub 2021, Jun 5.
16. Parravano M., Scarinci F., Parisi V. i wsp.: Citicoline and Vitamin B12 Eye Drops in Type 1 Diabetes: Results of a 3-year pilot study evaluating morpho-functional retinal changes. Adv. Ther. 2020 Apr; 37(4): 1646-1663. doi: 10.1007/s12325-020-01284-3. Epub 2020, Mar 16.