Lek. med. Martyna PIENIĄŻEK

Katedra i Kliniki Okulistyki UM we Wrocławiu

Okulistyczne manifestacje zespołów paranowotworowych

Szybko postępujący, niewyjaśniony okulistycznie spadek ostrości wzroku oraz uszkodzenie pola widzenia wymagają pilnej diagnostyki w kierunku retinopatii paranowotworowej.

Retinopatie paranowotworowe są to schorzenia neurodegeneracyjne siatkówki, powiązane z chorobami nowotworowymi spoza narządu wzroku. Są one często przyczyną niewyjaśnionej, postępującej utraty widzenia.

Aż w 10- 15 % uszkodzeń układu wzrokowego w chorobach nowotworowych przyczyną są retinopatie paraneoplastyczne. Objawy okulistyczne (spadek ostrości wzroku i zmiany w polu widzenia) mogą często na wiele lat wyprzedzać rozpoznanie guza pierwotnego, rozwijającego się poza układem nerwowym. Około jedna trzecia pacjentów nie ma wywiadu nowotworowego w momencie zdiagnozowania zmian ocznych. Rozpoznanie zespołu paranowotworowego ma w takich sytuacjach duże znaczenie z racji na potencjalną uleczalność nowotworu w tej wczesnej fazie zaawansowania.

Zespoły paranowotworowe (paraneoplastyczne) powstają jako konsekwencja nowotworów złośliwych lub niezłośliwych. Z definicji wynika, iż nie mogą być ich przerzutami, skutkiem bezpośredniego naciekania, kompresji, niedoborów metabolicznych lub odżywczych, koagulopatii, zakażeń, ani leczenia przeciwnowotworowego. Efektem tego procesu jest uszkodzenie narządów odległych od ogniska pierwotnego. 

Szczególnie często obserwuje się zmiany degeneracyjne układu nerwowego – w tym układu wzrokowego – powiązane z nowotworami, rozwijającymi się poza układem nerwowym. W zakresie układu wzrokowego najbardziej charakterystyczne są  neurodegeneracyjne schorzenia  siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego oraz obuoczna rozsiana proliferacja melanocytów błony naczyniowej. Powodują one postępujące w różnym czasie obniżenie ostrości wzroku oraz zmiany w polu widzenia o zmiennym przebiegu i często  trudne do diagnostyki.

W przypadku paranowotworowych schorzeń układu nerwowego  może dojść do uszkodzenia neuronów w wyniku uwalniania  do krwiobiegu przez komórki nowotworowe hormonów, cytokin, przeciwciał oraz białek charakterystycznych dla komórek nerwowych, czego efektem jest pojawienie się w surowicy swoistych przeciwciał i krzyżowa reakcja immunologiczna. Najbardziej poznanymi białkami, wpływającymi na rozwój chorób neurodegeneracyjnych są białka sygnałowe fotoreceptorów siatkówki, a  czołowym przedstawicielem tej grupy jest rekoweryna produkowana w pręcikach.

Najczęściej spotykane okulistyczne zespoły paranowotworowe to CAR (cancer-associated retinopathy) oraz MAR (melanoma - associated retinopathy).

Chociaż zespół CAR jest bardziej powszechny niż MAR, przegląd literatury wskazuje na więcej udokumentowanych przypadków MAR niż CAR.

CAR, czyli retinopatia współistniejąca z rakiem, jest indukowana przez komórki nowotworowe chorego. Powstanie swoistych przeciwciał i limfocytów, wywołując efekt cytotoksyczny i przyspieszenie apoptozy prowadzi do zniszczenia fotoreceptorów siatkówki i dysfunkcji okulistycznych. Najczęściej spotykanymi przeciwciałami przeciwsiatkówkowym w zespole CAR są przeciwciała antyrekowerynowe. Rekoweryna, białko sygnałowe siatkówki, bierze udział w procesie adaptacji do światła i ciemności. Jest obecna na ponad połowie komórek nowotworowych uczestnicząc w proliferacji neoplastycznej. Pod jej wpływem następuje wzrost stężenia wolnego wapnia w komórce fotoreceptorów, co prawdopodobnie powoduje wzrost aktywności jądrowej endonukleazy, która fragmentuje jądrowe DNA. Niedawno wykryto, że białko podobne do rekoweryny występuje nie tylko w pręcikach, a także w czopkach, nerwie wzrokowym oraz szyszynce, co sugeruje rozszerzenie poszukiwań jej potencjalnych funkcji.

Zespół CAR najczęściej stwierdza się u chorych z rakiem drobnokomórkowym płuc. Na dalszych miejscach względem częstotliwości występowania tego zespołu są takie nowotwory jak: rak jelita grubego, prostaty, jajników oraz  rak piersi. Występuje on z podobną częstotliwością u obu płci. Należy podkreślić, że symptomy okulistyczne często wyprzedzają rozpoznanie choroby podstawowej. Najbardziej charakterystyczne objawy to szybki, bezbolesny spadek ostrości wzroku z nocną ślepotą, światłowstręt, błyski przed oczami, zaburzenia widzenia barw oraz zmiany w badaniach elektrofizjologicznych. Wszystkie one zwykle występują obustronnie. Pola widzenia Goldmana obrazują relatywny mroczek centralny oraz koncentryczne zawężenie pola. Obraz dna oka w lampie szczelinowej, jak również angiografia fluoresceinowa są prawidłowe, bądź z rzadka obrazują zwężenie naczyń tętniczych. W ciągu kilku miesięcy zwykle pojawia się zblednięcie tarczy nerwu wzrokowego i ścieńczenie nabłonka barwnikowego siatkówki.

Niejasny obraz okulistyczny oraz niewielka czułość badań serologicznych wymuszają konieczność zastosowania  innych badań diagnostycznych. Bardzo przydatne w tych przypadkach są badania elektrofizjologiczne: ERG oraz VEP. Dla zespołu CAR charakterystyczny jest wygaszony lub też negatywny zapis ERG, którego charakterystyczną cechą jest redukcja amplitudy fali b. Jest ona spowodowana znaczną redukcją odpowiedzi specyficznych dla pręcików, natomiast odpowiedzi czopków są opóźnione, choć o prawidłowych amplitudach.

W zespole CAR systemowe leczenie steroidami, iniekcjami immunoglobulin oraz plazmaferezą przynosi mierne efekty terapeutyczne. Prowadzone są badania nad skutecznością blokerów kanału wapniowego i przeciwciał monoklonalnych w poprawie widzenia. Chirurgia, chemio- i radioterapia jako metody leczenia nowotworu podstawowego nie zmieniają rokowania względem widzenia, ponieważ zależne ono jest od obecności krążących przeciwciał, a nie samych komórek guza.

Zespół MAR to towarzyszący czerniakowi paraneoplastyczny zespół neurologiczny, dotykający najczęściej komórki dwubiegunowe siatkówki. Za patogenezę tego zespołu odpowiedzialna jest heterogenna odpowiedź immunologiczna. Najczęściej opisywanymi przeciwciałami charakterystycznymi dla tej jednostki chorobowej są przeciwciała przeciwko transducynie. Znajdujemy również doniesienia o roli przeciwciał przeciw arrestynie (artygenowi S), rodopsynie, titinie, mitofilinie, białku 35kDa w komórkach gliowych Mullera, jak również 22 kDa neuronalnemu antygenowi. Zgromadzone dane sugerują, iż podstawowe mechanizmy ataku immunologicznego na siatkówkę są nie humoralne, a komórkowe. W zespole tym ewolucja zmian siatkówkowych, a co za tym idzie odbierane przez pacjenta pogorszenie widzenia, jest szybsze niż w CAR, lecz jednak to w zespole CAR częściej dochodzi do utraty wzroku.

Główne objawy zespołu MAR to fotopsje i ślepota nocna. Nie obserwujemy natomiast charakterystycznych dla zespołu CAR spadku ostrości wzroku, zaburzeń widzenia barw czy mroczków centralnych czy paracentralnych (jedynie nieznaczne mroczki obwodowe). Również dno oka ma wygląd prawidłowy. W ERG obserwujemy zredukowaną lub nieobecną fotopową falę b (adaptacji do ciemności), co skutkuje w negatywizacji odpowiedzi. Skotopowa fala jest również zredukowana.  W diagnostyce zespołu MAR w wykrywaniu przeciwciał przeciwsiatkówkowych w ludzkiej surowicy przydatna jest serologia. Metodą z wyboru jest analiza immunocytochemiczna. Natomiast Western blotting z powodu niskiej czułości nie jest metodą polecaną. W przypadkach niewytłumaczonego przymglenia widzenia należy zalecić badanie ERG, gdyż może być to pierwszy i jedyny objaw zespołu MAR.

Neuro-okulistyczne manifestacje mogą być nie tylko pierwszymi, ale i jedynymi objawami neurologicznego obrazu klinicznego. Hartmann i wsp. podają, iż MAR, może być wczesnym markerem progresji nowotworu.

Szybko postępujący, niewyjaśniony okulistycznie spadek ostrości wzroku oraz uszkodzenie pola widzenia wymagają pilnej diagnostyki w kierunku retinopatii paranowotworowej. W związku z niejednoznacznym, a wręcz mylącym obrazem dna oka należy w takiej sytuacji pamiętać o testach elektrofizjologicznych, które są metodą nieinwazyjną, powtarzalną, i ze względu na specyfikę zapisu i  łatwość wykonania  mogą mieć istotne znaczenie dla postawienia rozpoznania.

 „Przegląd Okulistyczny” 2009, nr 1 (28), s. 1-2.

.