Dr n. med. Joanna WIERZBOWSKA

Klinika Okulistyczna CSK MON

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Preparaty złożone

we współczesnej

terapii jaskry

Zapewniają one równorzęsną skuteczzność hipotensyjną, często wyższy profil bezpieczeństwa oraz zdecydowanie wygodniejszy dla chorego sposób dawkowania, dlatego stanowią interesującą alternatywę dla terapii skojarzeniowej.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (CWG) jest wciąż głównym czynnikiem ryzyka jaskry i jedynym, którego redukcja zapewnia często powstrzymanie progresji neuropatii. U większości chorych z jaskrą leczenie hipotensyjne rozpoczyna się od farmakoterapii miejscowej. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Jaskrowego, jeśli uzyskana pod wpływem monoterapii lekiem I rzutu redukcja CWG jest niewystarczająca, lek ten należy zastąpić mocniejszym, gdy zaś monoterapia lekiem II rzutu nie pozwala osiągnąć ciśnienia docelowego (czyli średniej wartości CWG, powstrzymującego dalszą destrukcję nerwu wzrokowego), wówczas należy zastosować terapię skojarzoną. W praktyce klinicznej u większości chorych z jaskrą dla uzyskania prawidłowej kontroli CWG konieczne jest zastosowanie więcej niż jednego leku przeciwjaskrowego.

We współczesnej terapii jaskry coraz większe znaczenie mają preparaty złożone, stanowiące połączenie dwóch związków hipotensyjnych w jednej formule farmakologicznej. Dużym ograniczeniem takiej formuły są różnice występujące pomiędzy substancjami składowymi, w ich farmakokinetyce i objawach ubocznych przez nie wywoływanych oraz interakcje pomiędzy lekami. Pierwszy preparat złożony, będący kombinacją pilokarpiny i epinefryny, powstał już w latach 60-tych XX wieku, wymagał jednak czterokrotnego dawkowania w ciągu doby i narażał chorego na nadmierną podaż epinefryny. Lata 80. i 90. zaowocowały wprowadzeniem na rynek połączenia timololu i pilokarpiny oraz timololu i epinefryny, jednak związki te, z uwagi na nieoptymalny z punktu farmakokinetyki składowych sposób dawkowania (w przypadku timololu i pilokarpiny) oraz niestabilność chemiczną mieszaniny leków (w przypadku timololu i epinefryny), mają dziś znaczenie raczej historyczne.

Dopiero, wprowadzone w ciągu ostatnich lat preparaty będące połączeniem nieselektywnego beta-blokera (timololu) z miejscowymi inhibitorami anhydrazy węglanowej lub analogami prostaglandyn, prostamidem czy alfa2-agonistą wydają się stanowić nowoczesną ofertę terapeutyczną dla chorych z jaskrą. Zapewniając równorzędną skuteczność hipotensyjną, często  wyższy profil bezpieczeństwa oraz zdecydowanie wygodniejszy dla chorego sposób dawkowania stanowią interesującą alternatywę dla terapii skojarzonej.

Ogólną charakterystykę obecnie stosowanych w Europie preparatów złożonych w terapii jaskry przedstawiono w tabeli 1. Jak dotąd preparaty złożone, będące kombinacją timololu i analogów prostaglandyn lub prostamidu nie zostały zaaprobowane przez FDA do stosowania w USA. Poniżej przedstawiono wyniki opublikowanych w ostatnich latach prac klinicznych z zastosowaniem preparatów złożonych u chorych z jaskrą.

Timolol + Dorzolamid

Preparat złożony timololu i dorzolamidu (Cosopt^® ) był pierwszym z preparatów złożonych nowej generacji (zarejestrowanym w 1998 r.). W badaniach porównawczych okazał się lekiem bardziej skutecznym niż poszczególne jego składowe w monoterapii. W badaniu Boyla [1], obejmującym 335 chorych, maksymalna redukcja CWG w ciągu doby pod wpływem preparatu złożonego wynosiła 9 mmHg (32.7%) w porównaniu z 5.4 mmHg (19.8%) i 6.3 mmHg (22.6%) pod wpływem, odpowiednio dorzolamidu i timololu. Z kolei minimalna redukcja CWG w ciągu doby wynosiła odpowiednio 7.7 mmHg (27.4%), 4.6 mmHg (15.5%) i 6.4 mmHg (22.2.%). W randomizowanym badaniu przeprowadzonym u 242 chorych, porównującym skuteczność preparatu złożonego Cosopt^® z terapią skojarzoną timololem i dorzolamidem, nie wykazano różnic statystycznych pomiędzy dwoma metodami leczenia [2]. W trzech kontrolowanych badaniach otwartych, w których zastosowano, bliską codziennej praktyce lekarskiej, metodę bezpośredniej zmiany leczenia z terapii skojarzonej na terapię preparatem złożonym, zmiana ta skutkowała statystycznie istotną dalszą redukcją CWG (o 1.3-1.5 mmHg). Przypuszcza się, że na słabszy efekt hypotensyjny pod wpływem terapii skojarzonej mogły mieć wpływ takie czynniki, jak nieprawidłowa współpraca chorego, zbyt krótki odstęp czasu pomiędzy kroplami i związane z tym zjawisko tzw. wypłukania pierwszego leku (ang. wash-out) [3-5]. 

Timolol + Latanoprost

Preparat złożony timololu i latanoprostu (Xalacom^®) był pierwszą zarejstrowaną kombinacją beta-blokera z analogiem prostaglandyn (PGA). W badaniach porównujących skuteczność terapii preparatem złożonym z monoterapią latanoprostem i timololem, przeprowadzonych na grupie 418 chorych, zaobserwowano niewielką ale statystycznie istotną przewagę (ok. 1 mmHg) preparatu złożonego nad latanoprostem [6]. Podobne wyniki (różnica 1.2 mmHg) na materiale 516 chorych uzyskał Pfeiffer [7]. W obu badaniach preparat złożony okazał się także silniejszym lekiem hypotensyjnym niz timolol (redukcja CWG większa o 1.9-2.9 mmHg). Diestelhorst i Larsson [8] porównywali skuteczność leczenia preparatem złożonym, podawanym wieczorem (u 263 chorych) z terapią skojarzoną latanoprostem (podawanym wieczorem) i timololem (u 254 chorych). Po 12 tygodniach terapii nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w redukcji CWG pomiędzy grupami chorych (0.3 mmHg, p=0.15).

Timolol + Travoprost

W 3-miesięcznym badaniu przeprowadzonych na grupie 263 chorych, porównującym skuteczność terapii preparatem złożonym Duotrav^® z monoterapią travoprostem i timololem, średnia redukcja CWG pod wpływem preparatu złożonego była o 1.9 - 3.3 mmHg większa niż pod wpływem timololu we wszystkich pomiarach dobowych (o g. 8, 10 i 16) przeprowadzonych po 2, 6 i 12 tygodniach obserwacji. Preparat Duotrav^® okazał się także silniejszym lekiem hypotensyjnym niż travoprost (zakres średniej redukcji CWG większy o 0.9 – 2.4 mmHg) we wszystkich punktach czasowych z wyjątkiem pomiaru o g. 16, po 6 i 12 tygodniach leczenia [9]. Porównianie skuteczności leczenia preparatem złożonym, podawanym rano z terapią skojarzoną travoprostem (podawanym wieczorem) i timololem była przedmiotem dwóch dużych badań randomizowanych, przeprowadzonych łącznie na grupie 719 chorych [10, 11]. W badaniu Hughes i wsp. [10] zaobserwowano w godzinach przepołudniowych (g.10) i popołudniowych (g. 16) większą skuteczność terapii skojarzonej nad terapią preparatem złożonym (o 1 mmHg), zaś w godzinach rannych (g.8) nie notowano różnic pomiędzy grupami. Większy zakres redukcji o 0.4-1.1 mmHg o g. 10 i g. 16 pod wpływem terapii skojarzonej travoprostem i timololem uzyskał także Schuman [11]. Nowych danych o preparatach złożonych, zawierających analogi prostaglandyn, dostarczyło opublikowane przed kilkoma miesiącami badanie Konstasa [12], porównujące skuteczność preparatu Duotrav^® aplikowanego w godzinach wieczornych lub rannych. Wykazano w nim, że lek ten podawany wieczorem powodował nie tylko większą redukcją CWG  (18.4 vs. 19.2 mmHg) ale także mniejsze 24-godzinne fluktuacje CWG (3.8 vs. 5.1 mmHg) w porównaniu z lekiem podawanym rano.

Timolol + Bimatoprost

W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, przeprowadzonym na materiale 445 wcześniej nieleczonych chorych z jaskrą, Hommer i wsp. [13] porównywali skuteczność leczenia preparatem złożonym Ganfort^® (podawanym rano) z terapią skojarzoną bimatoprostem (podawanym wieczorem) i timololem oraz z monoterapią bimatoprostem (podawanym wieczorem). Po 3 tygodniach leczenia, średnia redukcja CWG wynosiła 8.8 mmHg (dla preparatu złożonego), 9.6 mmHg (dla terapii skojarzonej) i 7.9 mmHg (dla monoterapii bimatoprostem). Jednocześnie zaobserwowano statystycznie rzadsze występowanie przekrwienia spojówek u chorych leczonych preparatem złożonym (8.5%) w porównaniu z chorymi leczonymi bimatoprostem (18.9%) oraz bimatoprostem i timololem w terapii skojarzonej (12.5%). Odsetek dyskontynuacji leczenia był także ponad dwukrotnie niższy w grupie chorych leczonych preparatem złożonym niż w grupie chorych leczonych bimatoprostem w monoterapii (3.6% vs. 7.9%). 

Timolol + Brimonidyna

W 3-miesięcznym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu, przeprowadzonym na grupie 999 chorych i porównującym skuteczność terapii preparatem złożonym Combigan^® z monoterapią brimonidyną i timololem, zaobserwowano statystycznie istotną przewagę  preparatu złożonego zarówno nad brimonidyną (z wyjątkiem pomiaru o g. 17) jak i timololem [14]. Podobne wyniki uzyskał Sherwood [15] w badaniu 12-miesięcznym na grupie 1159 chorych. Jednocześnie zaobserwował dwukrotnie rzadsze występowanie objawów ubocznych u chorych leczonych preparatem złożonym (14.5%) niż u chorych leczonych brimonidyną (30.6%). Goni i wsp. [16] porównywali skuteczność leczenia preparatem złożonym Combigan^® z terapią skojarzoną brimonidyną i timololem. Po 12 tygodniach terapii nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w redukcji CWG pomiędzy grupami chorych (-0.05-0.35 mmHg, p=0.274).

Timolol + Brinzolamid

Preparat złożony timololu i brinzolamidu (Azarga^®) jest najnowszym preparatem złożonym stosowanym w terapii jaskry. W badaniach porównujących skuteczność terapii preparatem złożonym z monoterapią brinzolamidem i timololem, przeprowadzonych na grupie 523 chorych, preparat złożony okazał się istotnie silniejszym lekiem hypotensyjnym (redukcja CWG o 8.0-8.7 mmHg) niż brinzolamid i timolol (redukcja CWG odpowiednio 8.0-8.7 mmHg v. 5.1-5.6 mmHg v. 5.7-6.1 mmHg) [17].

Planując leczenie przeciwjaskrowe u chorego z jaskrą należy równocześnie brać pod uwagę skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Niski profil bezpieczeństwa i nietolerancja leczenia są głównymi przyczynami zaprzestania terapii przez chorego. Wykazano, że progresja jaskry może być związana z występowaniem objawów ubocznych leczenia i następową nieprawidłową współpracą chorego [18]. Stosowanie preparatów złożonych wiąże sie z mniejszą ilością kropli podawanych do worka spojówkowego w porównaniu z terapią skojarzoną. Wraz ze redukcją liczby kropli leków przeciwjaskrowych zmniejsza się podaż konserwantów (w tym chlorku benzalkonium, będącego główną przyczyną choroby powierzchni oka), co wpływa na zwiększenie tolerancji leczenia i poprawę współpracy chorego. Jak zaobserwował Dunker [19], zamiana politerapii na preparat złożony skutkowała lepszą satysfakcją chorych z leczenia i chęcią kontynuowania terapii przez prawie 90% pacjentów.

Stosowanie preparatów złożonych wiąże się także z pewnymi ograniczeniami jak zawartość w składzie nieselektywnego beta-blokera (co uniemożliwia ich stosowanie u chorych z astmą i blokiem serca II i III stopnia),  niemożność modyfikacji dawki  czy też określenia indywidualnej skuteczności terapeutycznej poszczególnych składników preparatu, co może prowadzić do zbyt agresywnej terapii u niektórych chorych z jaskrą.

Podsumowanie

Celem leczenia jaskry jest zapewnienie odpowiedniej jakości życia chorego za rozsądną cenę. Obniżenie jakości życia u chorego z jaskrą może wynikać z samego faktu rozpoznania choroby, obniżenia funkcji widzenia, efektów ubocznych i wszelkich niedogodności związanych z leczeniem, wreszcie kosztów terapii. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Jaskrowego, planując leczenie jaskry należy dążyć do tego, aby sukces terapeutyczny (przekładający się w praktyce codziennej na stabilne przez całą dobę ciśnienie docelowe) osiągnąć przy możliwie najmniejszej ilości leków i najmniejszych niedogodnościach leczenia. W przypadku konieczności zastosowania terapii skojarzonej należy rozważyć użycie preparatów złożonych zawierających te same składniki. Preparaty złożone stanowią bowiem nowoczesną ofertę terapeutyczną dla chorych z jaskrą  - będąc skutecznymi lekami hypotensyjnymi o lepszej tolerancji miejscowej  i wygodniejszym  sposobie dawkowania w porównaniu z terapią skojarzoną, zapewniają lepszą współpracę chorego i kontrolę przebiegu jaskry.

Piśmiennictwo

1. Boyle J.E., Ghosh K., Gieser D.K. et al. A randomized trial comparing the dorzolamide-timolol combination given twice daily to monotherapy with timolol and dorzolamide. Dorzolamide-Timolol Study Group. Ophthalmology 1998;105:1945-1951.

2. Strohmaier K., Snyder E., DuBiner H. et al: The efficacy and safety of the dorzolamide-timolol combination versus the concomitant administration of its components. Dorzolamide-Timolol Study Group. Ophthalmology 1998;105:1936-1944.

3. Gugleta K., Orgül S., Flammer J. Experience with Cosopt, the fixed combination of timolol and dorzolamide, after switch from free combination of timolol and dorzolamide, in Swiss ophthalmologists' Office. Curr Med Res Opin 2003;19:330-335.

4. Bacharach J., Delgado M.F., Iwach A.G. Comparison of the efficacy of the fixed-combination timolol/dorzolamide versus concomitant administration of timolol and dorzolamide. J Ocul Pharmacol Ther 2003;19:93-96.

5. Choudhri S., Wand M., Shields M.B. A comparison of dorzolamide-timolol combination versus the concomitant drugs. Am J Ophthalmol 2000;130:832-833.

6. Higginbotham E.J., Feldman R., Stiles M. et al. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy: one-year randomized trial. Arch Ophthalmol 2002;120:915-922.

7. Pfeiffer N.; European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002;240:893-899.

8. Diestelhorst M., Larsson L.I.; European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual components. Ophthalmology 2006;113:70-76.

9. Barnebey H.S., Orengo-Nania S., Flowers B.E. et al. The safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% fixed combination ophthalmic solution. Am J Ophthalmol 2005;140:1-7.

10. Hughes B.A., Bacharach J., Craven E.R. et al. A three-month, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution compared to travoprost 0.004% ophthalmic solution and timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma 2005;14:392-399.

11. Schuman J.S., Katz G.J., Lewis R.A. et al. Efficacy and safety of a fixed combination of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution once daily for open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2005;140:242-250.

12. Konstas AG, Tsironi S, Vakalis AN et al. Intraocular pressure control over 24 hours using travoprost and timolol fixed combination administered in the morning or evening in primary open-angle and exfoliative glaucoma. Acta Ophthalmol 2009;87:71-76.

13. Hommer A.; Ganfort Investigators Group I. A double-masked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with non-fixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol 2007;17:53-62.

14. Sherwood M.B., Craven E.R., Chou C. et al. Twice-daily 0.2% brimonidine-0.5% timolol fixed-combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension: a 12-month randomized trial. Arch Ophthalmol 2006;124:1230-1238.

15. Craven E.R., Walters T.R, Williams R. et al. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3-month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther 2005;21:337-348.

16. Goñi F.J.; Brimonidine/Timolol Fixed Combination Study Group. 12-week study comparing the fixed combination of brimonidine and timolol with concomitant use of the individual components in patients with glaucoma and ocular hypertension. Eur J Ophthalmol 2005;15:581-590.

17. Kaback M, Scoper S.V., Arzeno G. et al. Intraocular pressure-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0.5%. Ophthalmology 2008;115:1728-1734.

18. Denis P., Lafuma A., Berdeaux G. Medical Outcomes of Glaucoma Therapy from a Nationwide Representative Survey. Clin Drug Investig 2004;24:343-352.

19. Dunker S., Schmucker A., Maier H. et al. Tolerability, quality of life, and persistency of use in patients with glaucoma who are switched to the fixed combination of latanoprost and timolol. Adv Ther 2007;24:376-386.

Przegląd Okulistyczny 2010, nr 1 (33), s. 6-7.

Tab. 1. Charakterystyka obecnie stosowanych przeciwjaskrowych preparatów złożonych.

Table. 1. Characteristics of current antiglaucoma fixed combinations.

Dr n. med. Joanna WIERZBOWSKA

Klinika Okulistyczna CSK MON

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Preparaty złożone we współczesnej terapii jaskry

Zapewniają one równorzęsną skuteczzność hipotensyjną, często wyższy profil bezpieczeństwa oraz zdecydowanie wygodniejszy dla chorego sposób dawkowania, dlatego stanowią interesującą alternatywę dla terapii skojarzeniowej.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (CWG) jest wciąż głównym czynnikiem ryzyka jaskry i jedynym, którego redukcja zapewnia często powstrzymanie progresji neuropatii. U większości chorych z jaskrą leczenie hipotensyjne rozpoczyna się od farmakoterapii miejscowej. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Jaskrowego, jeśli uzyskana pod wpływem monoterapii lekiem I rzutu redukcja CWG jest niewystarczająca, lek ten należy zastąpić mocniejszym, gdy zaś monoterapia lekiem II rzutu nie pozwala osiągnąć ciśnienia docelowego (czyli średniej wartości CWG, powstrzymującego dalszą destrukcję nerwu wzrokowego), wówczas należy zastosować terapię skojarzoną. W praktyce klinicznej u większości chorych z jaskrą dla uzyskania prawidłowej kontroli CWG konieczne jest zastosowanie więcej niż jednego leku przeciwjaskrowego.

We współczesnej terapii jaskry coraz większe znaczenie mają preparaty złożone, stanowiące połączenie dwóch związków hipotensyjnych w jednej formule farmakologicznej. Dużym ograniczeniem takiej formuły są różnice występujące pomiędzy substancjami składowymi, w ich farmakokinetyce i objawach ubocznych przez nie wywoływanych oraz interakcje pomiędzy lekami. Pierwszy preparat złożony, będący kombinacją pilokarpiny i epinefryny, powstał już w latach 60-tych XX wieku, wymagał jednak czterokrotnego dawkowania w ciągu doby i narażał chorego na nadmierną podaż epinefryny. Lata 80. i 90. zaowocowały wprowadzeniem na rynek połączenia timololu i pilokarpiny oraz timololu i epinefryny, jednak związki te, z uwagi na nieoptymalny z punktu farmakokinetyki składowych sposób dawkowania (w przypadku timololu i pilokarpiny) oraz niestabilność chemiczną mieszaniny leków (w przypadku timololu i epinefryny), mają dziś znaczenie raczej historyczne.

Dopiero, wprowadzone w ciągu ostatnich lat preparaty będące połączeniem nieselektywnego beta-blokera (timololu) z miejscowymi inhibitorami anhydrazy węglanowej lub analogami prostaglandyn, prostamidem czy alfa2-agonistą wydają się stanowić nowoczesną ofertę terapeutyczną dla chorych z jaskrą. Zapewniając równorzędną skuteczność hipotensyjną, często  wyższy profil bezpieczeństwa oraz zdecydowanie wygodniejszy dla chorego sposób dawkowania stanowią interesującą alternatywę dla terapii skojarzonej.

Ogólną charakterystykę obecnie stosowanych w Europie preparatów złożonych w terapii jaskry przedstawiono w tabeli 1. Jak dotąd preparaty złożone, będące kombinacją timololu i analogów prostaglandyn lub prostamidu nie zostały zaaprobowane przez FDA do stosowania w USA. Poniżej przedstawiono wyniki opublikowanych w ostatnich latach prac klinicznych z zastosowaniem preparatów złożonych u chorych z jaskrą.

Timolol + Dorzolamid

Preparat złożony timololu i dorzolamidu (Cosopt^® ) był pierwszym z preparatów złożonych nowej generacji (zarejestrowanym w 1998 r.). W badaniach porównawczych okazał się lekiem bardziej skutecznym niż poszczególne jego składowe w monoterapii. W badaniu Boyla [1], obejmującym 335 chorych, maksymalna redukcja CWG w ciągu doby pod wpływem preparatu złożonego wynosiła 9 mmHg (32.7%) w porównaniu z 5.4 mmHg (19.8%) i 6.3 mmHg (22.6%) pod wpływem, odpowiednio dorzolamidu i timololu. Z kolei minimalna redukcja CWG w ciągu doby wynosiła odpowiednio 7.7 mmHg (27.4%), 4.6 mmHg (15.5%) i 6.4 mmHg (22.2.%). W randomizowanym badaniu przeprowadzonym u 242 chorych, porównującym skuteczność preparatu złożonego Cosopt^® z terapią skojarzoną timololem i dorzolamidem, nie wykazano różnic statystycznych pomiędzy dwoma metodami leczenia [2]. W trzech kontrolowanych badaniach otwartych, w których zastosowano, bliską codziennej praktyce lekarskiej, metodę bezpośredniej zmiany leczenia z terapii skojarzonej na terapię preparatem złożonym, zmiana ta skutkowała statystycznie istotną dalszą redukcją CWG (o 1.3-1.5 mmHg). Przypuszcza się, że na słabszy efekt hypotensyjny pod wpływem terapii skojarzonej mogły mieć wpływ takie czynniki, jak nieprawidłowa współpraca chorego, zbyt krótki odstęp czasu pomiędzy kroplami i związane z tym zjawisko tzw. wypłukania pierwszego leku (ang. wash-out) [3-5]. 

Timolol + Latanoprost

Preparat złożony timololu i latanoprostu (Xalacom^®) był pierwszą zarejstrowaną kombinacją beta-blokera z analogiem prostaglandyn (PGA). W badaniach porównujących skuteczność terapii preparatem złożonym z monoterapią latanoprostem i timololem, przeprowadzonych na grupie 418 chorych, zaobserwowano niewielką ale statystycznie istotną przewagę (ok. 1 mmHg) preparatu złożonego nad latanoprostem [6]. Podobne wyniki (różnica 1.2 mmHg) na materiale 516 chorych uzyskał Pfeiffer [7]. W obu badaniach preparat złożony okazał się także silniejszym lekiem hypotensyjnym niz timolol (redukcja CWG większa o 1.9-2.9 mmHg). Diestelhorst i Larsson [8] porównywali skuteczność leczenia preparatem złożonym, podawanym wieczorem (u 263 chorych) z terapią skojarzoną latanoprostem (podawanym wieczorem) i timololem (u 254 chorych). Po 12 tygodniach terapii nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w redukcji CWG pomiędzy grupami chorych (0.3 mmHg, p=0.15).

Timolol + Travoprost

W 3-miesięcznym badaniu przeprowadzonych na grupie 263 chorych, porównującym skuteczność terapii preparatem złożonym Duotrav^® z monoterapią travoprostem i timololem, średnia redukcja CWG pod wpływem preparatu złożonego była o 1.9 - 3.3 mmHg większa niż pod wpływem timololu we wszystkich pomiarach dobowych (o g. 8, 10 i 16) przeprowadzonych po 2, 6 i 12 tygodniach obserwacji. Preparat Duotrav^® okazał się także silniejszym lekiem hypotensyjnym niż travoprost (zakres średniej redukcji CWG większy o 0.9 – 2.4 mmHg) we wszystkich punktach czasowych z wyjątkiem pomiaru o g. 16, po 6 i 12 tygodniach leczenia [9]. Porównianie skuteczności leczenia preparatem złożonym, podawanym rano z terapią skojarzoną travoprostem (podawanym wieczorem) i timololem była przedmiotem dwóch dużych badań randomizowanych, przeprowadzonych łącznie na grupie 719 chorych [10, 11]. W badaniu Hughes i wsp. [10] zaobserwowano w godzinach przepołudniowych (g.10) i popołudniowych (g. 16) większą skuteczność terapii skojarzonej nad terapią preparatem złożonym (o 1 mmHg), zaś w godzinach rannych (g.8) nie notowano różnic pomiędzy grupami. Większy zakres redukcji o 0.4-1.1 mmHg o g. 10 i g. 16 pod wpływem terapii skojarzonej travoprostem i timololem uzyskał także Schuman [11]. Nowych danych o preparatach złożonych, zawierających analogi prostaglandyn, dostarczyło opublikowane przed kilkoma miesiącami badanie Konstasa [12], porównujące skuteczność preparatu Duotrav^® aplikowanego w godzinach wieczornych lub rannych. Wykazano w nim, że lek ten podawany wieczorem powodował nie tylko większą redukcją CWG  (18.4 vs. 19.2 mmHg) ale także mniejsze 24-godzinne fluktuacje CWG (3.8 vs. 5.1 mmHg) w porównaniu z lekiem podawanym rano.

Timolol + Bimatoprost

W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, przeprowadzonym na materiale 445 wcześniej nieleczonych chorych z jaskrą, Hommer i wsp. [13] porównywali skuteczność leczenia preparatem złożonym Ganfort^® (podawanym rano) z terapią skojarzoną bimatoprostem (podawanym wieczorem) i timololem oraz z monoterapią bimatoprostem (podawanym wieczorem). Po 3 tygodniach leczenia, średnia redukcja CWG wynosiła 8.8 mmHg (dla preparatu złożonego), 9.6 mmHg (dla terapii skojarzonej) i 7.9 mmHg (dla monoterapii bimatoprostem). Jednocześnie zaobserwowano statystycznie rzadsze występowanie przekrwienia spojówek u chorych leczonych preparatem złożonym (8.5%) w porównaniu z chorymi leczonymi bimatoprostem (18.9%) oraz bimatoprostem i timololem w terapii skojarzonej (12.5%). Odsetek dyskontynuacji leczenia był także ponad dwukrotnie niższy w grupie chorych leczonych preparatem złożonym niż w grupie chorych leczonych bimatoprostem w monoterapii (3.6% vs. 7.9%). 

Timolol + Brimonidyna

W 3-miesięcznym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu, przeprowadzonym na grupie 999 chorych i porównującym skuteczność terapii preparatem złożonym Combigan^® z monoterapią brimonidyną i timololem, zaobserwowano statystycznie istotną przewagę  preparatu złożonego zarówno nad brimonidyną (z wyjątkiem pomiaru o g. 17) jak i timololem [14]. Podobne wyniki uzyskał Sherwood [15] w badaniu 12-miesięcznym na grupie 1159 chorych. Jednocześnie zaobserwował dwukrotnie rzadsze występowanie objawów ubocznych u chorych leczonych preparatem złożonym (14.5%) niż u chorych leczonych brimonidyną (30.6%). Goni i wsp. [16] porównywali skuteczność leczenia preparatem złożonym Combigan^® z terapią skojarzoną brimonidyną i timololem. Po 12 tygodniach terapii nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w redukcji CWG pomiędzy grupami chorych (-0.05-0.35 mmHg, p=0.274).

Timolol + Brinzolamid

Preparat złożony timololu i brinzolamidu (Azarga^®) jest najnowszym preparatem złożonym stosowanym w terapii jaskry. W badaniach porównujących skuteczność terapii preparatem złożonym z monoterapią brinzolamidem i timololem, przeprowadzonych na grupie 523 chorych, preparat złożony okazał się istotnie silniejszym lekiem hypotensyjnym (redukcja CWG o 8.0-8.7 mmHg) niż brinzolamid i timolol (redukcja CWG odpowiednio 8.0-8.7 mmHg v. 5.1-5.6 mmHg v. 5.7-6.1 mmHg) [17].

Planując leczenie przeciwjaskrowe u chorego z jaskrą należy równocześnie brać pod uwagę skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Niski profil bezpieczeństwa i nietolerancja leczenia są głównymi przyczynami zaprzestania terapii przez chorego. Wykazano, że progresja jaskry może być związana z występowaniem objawów ubocznych leczenia i następową nieprawidłową współpracą chorego [18]. Stosowanie preparatów złożonych wiąże sie z mniejszą ilością kropli podawanych do worka spojówkowego w porównaniu z terapią skojarzoną. Wraz ze redukcją liczby kropli leków przeciwjaskrowych zmniejsza się podaż konserwantów (w tym chlorku benzalkonium, będącego główną przyczyną choroby powierzchni oka), co wpływa na zwiększenie tolerancji leczenia i poprawę współpracy chorego. Jak zaobserwował Dunker [19], zamiana politerapii na preparat złożony skutkowała lepszą satysfakcją chorych z leczenia i chęcią kontynuowania terapii przez prawie 90% pacjentów.

Stosowanie preparatów złożonych wiąże się także z pewnymi ograniczeniami jak zawartość w składzie nieselektywnego beta-blokera (co uniemożliwia ich stosowanie u chorych z astmą i blokiem serca II i III stopnia),  niemożność modyfikacji dawki  czy też określenia indywidualnej skuteczności terapeutycznej poszczególnych składników preparatu, co może prowadzić do zbyt agresywnej terapii u niektórych chorych z jaskrą.

Podsumowanie

Celem leczenia jaskry jest zapewnienie odpowiedniej jakości życia chorego za rozsądną cenę. Obniżenie jakości życia u chorego z jaskrą może wynikać z samego faktu rozpoznania choroby, obniżenia funkcji widzenia, efektów ubocznych i wszelkich niedogodności związanych z leczeniem, wreszcie kosztów terapii. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Jaskrowego, planując leczenie jaskry należy dążyć do tego, aby sukces terapeutyczny (przekładający się w praktyce codziennej na stabilne przez całą dobę ciśnienie docelowe) osiągnąć przy możliwie najmniejszej ilości leków i najmniejszych niedogodnościach leczenia. W przypadku konieczności zastosowania terapii skojarzonej należy rozważyć użycie preparatów złożonych zawierających te same składniki. Preparaty złożone stanowią bowiem nowoczesną ofertę terapeutyczną dla chorych z jaskrą  - będąc skutecznymi lekami hypotensyjnymi o lepszej tolerancji miejscowej  i wygodniejszym  sposobie dawkowania w porównaniu z terapią skojarzoną, zapewniają lepszą współpracę chorego i kontrolę przebiegu jaskry.

Piśmiennictwo

1. Boyle J.E., Ghosh K., Gieser D.K. et al. A randomized trial comparing the dorzolamide-timolol combination given twice daily to monotherapy with timolol and dorzolamide. Dorzolamide-Timolol Study Group. Ophthalmology 1998;105:1945-1951.

2. Strohmaier K., Snyder E., DuBiner H. et al: The efficacy and safety of the dorzolamide-timolol combination versus the concomitant administration of its components. Dorzolamide-Timolol Study Group. Ophthalmology 1998;105:1936-1944.

3. Gugleta K., Orgül S., Flammer J.. Experience with Cosopt, the fixed combination of timolol and dorzolamide, after switch from free combination of timolol and dorzolamide, in Swiss ophthalmologists' Office. Curr Med Res Opin 2003;19:330-335.

4. Bacharach J., Delgado M.F., Iwach A.G. Comparison of the efficacy of the fixed-combination timolol/dorzolamide versus concomitant administration of timolol and dorzolamide. J Ocul Pharmacol Ther 2003;19:93-96.

5. Choudhri S., Wand M., Shields M.B. A comparison of dorzolamide-timolol combination versus the concomitant drugs. Am J Ophthalmol 2000;130:832-833.

6. Higginbotham E.J., Feldman R., Stiles M. et al. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy: one-year randomized trial. Arch Ophthalmol 2002;120:915-922.

7. Pfeiffer N.; European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002;240:893-899.

8. Diestelhorst M., Larsson L.I.; European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual components. Ophthalmology 2006;113:70-76.

9. Barnebey H.S., Orengo-Nania S., Flowers B.E. et al. The safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% fixed combination ophthalmic solution. Am J Ophthalmol 2005;140:1-7.

10. Hughes B.A., Bacharach J., Craven E.R. et al. A three-month, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution compared to travoprost 0.004% ophthalmic solution and timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma 2005;14:392-399.

11. Schuman J.S., Katz G.J., Lewis R.A. et al. Efficacy and safety of a fixed combination of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution once daily for open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2005;140:242-250.

12. Konstas AG, Tsironi S, Vakalis AN et al. Intraocular pressure control over 24 hours using travoprost and timolol fixed combination administered in the morning or evening in primary open-angle and exfoliative glaucoma. Acta Ophthalmol 2009;87:71-76.

13. Hommer A.; Ganfort Investigators Group I. A double-masked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with non-fixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol 2007;17:53-62.

14. Sherwood M.B., Craven E.R., Chou C. et al. Twice-daily 0.2% brimonidine-0.5% timolol fixed-combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension: a 12-month randomized trial. Arch Ophthalmol 2006;124:1230-1238.

15. Craven E.R., Walters T.R, Williams R. et al. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3-month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther 2005;21:337-348.

16. Goñi F.J.; Brimonidine/Timolol Fixed Combination Study Group. 12-week study comparing the fixed combination of brimonidine and timolol with concomitant use of the individual components in patients with glaucoma and ocular hypertension. Eur J Ophthalmol 2005;15:581-590.

17. Kaback M, Scoper S.V., Arzeno G. et al. Intraocular pressure-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0.5%. Ophthalmology 2008;115:1728-1734.

18. Denis P., Lafuma A., Berdeaux G. Medical Outcomes of Glaucoma Therapy from a Nationwide Representative Survey. Clin Drug Investig 2004;24:343-352.

19. Dunker S., Schmucker A., Maier H. et al. Tolerability, quality of life, and persistency of use in patients with glaucoma who are switched to the fixed combination of latanoprost and timolol. Adv Ther 2007;24:376-386.

Tab. 1. Charakterystyka obecnie stosowanych przeciwjaskrowych preparatów złożonych.

Table. 1. Characteristics of current antiglaucoma fixed combinations.