Ranibizumab i bewacyzumab w leczeniu wysiękowej postaci AMD

Wstęp

AMD (age-related macular degeneration, zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem) obecnie jest nadal główną przyczyną funkcjonalnej ślepoty u osób po 50. r.ż. w krajach wysoko uprzemysłowionych, a w związku ze stale wydłużającą się długością życia staje się narastającym problemem społecznym. Koszty społeczne tej choroby są związane nie tylko z rosnącymi obciążeniami budżetów krajowych systemów opieki zdrowotnej, ale przede wszystkim wynikają z odsuwania osób chorych od głównego nurtu życia społecznego, szczególnie gdy choroba dotyka osoby jeszcze pracujące.

W wyniku wieloletnich badań klinicznych leczenie wysiękowej postaci AMD wkroczyło w nowy etap wraz z rejestracją przez FDA w 2006 r. i EMA w 2007 r. ranibizumabu (Lucentis^®, Novartis). Badania kliniczne publikowane od momentu rejestracji leku pokazują, że terapia anty-VEGF stała się przełomem pozwalającym zachować widzenie na poziomie funkcjonalnym i je poprawiać u większości chorych.^.Ranibizumab jest lekiem należącym do grupy tzw. leków innowacyjnych, podawanym w iniekcji doszklistkowej, będącym fragmentem Fab humanizowanego przeciwciała, blokującym aktywność wszystkich izomer VEGF (vascular endothelial growth factor, śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń), który w bezpośredni sposób jest związany z procesami tworzenia CNV (choroidal neovascularisation, neowaskularyzacja naczyniówkowa) oraz obrzęku plamki w AMD. Obecnie lek ten jest zarejestrowany w leczeniu wysiękowej postaci AMD, cukrzycowego obrzęku plamki (DME, diabetic macular edema) oraz w leczeniu obrzęku plamki w przebiegu zakrzepu naczyń siatkówki (RVO, retinal vein occlusion). Do tej pory skuteczność, a także wysoki poziom bezpieczeństwa terapii ranibizumabem zostały potwierdzone wieloma kolejnymi badaniami III fazy i badaniami porejestracyjnymi.

W niedługim czasie po zarejestrowaniu ranibizumabu środowisko okulistyczne usłyszało o leku mogącym poniekąd zastąpić Lucentis^®. Był to bewacyzumab (Avastin^®, Roche), który jest lekiem biologicznym, o budowie pełnego, humanizowanego przeciwciała o właściwości wiązania ustrojowego VEGF. Jest to lek onkologiczny mający zastosowanie w leczeniu zaawansowanej choroby nowotworowej (rak jelita grubego, rak oskrzeli, rak nerki). Avastin^® obecnie jest podawany doszklistkowo poza wskazaniami (off-label) w leczeniu wielu stanów obrzękowych siatkówki plamkowej i neoawaskularyzacji naczyniówkowej plamki głównie w wysiękowej postaci AMD, w której leczeniu okazał się lekiem przydatnym. Schemat podawania bewacyzumabu jest identyczny jak ranibizumabu, czyli „według decyzji lekarza” lub „jeśli trzeba”, zgodnie z metodą, którą zaczęto stosować ranibizumab po odstąpieniu od podawania comiesięcznego. Stosowanie Avastinu^® w okulistyce budzi wiele kontrowersji w środowisku okulistów na całym świecie, co jest związane szczególnie z wątpliwościami co do bezpieczeństwa tej terapii. Liczne badania retrospektywne oraz skąpe jednoośrodkowe, nierandomizowane badania kliniczne nie odpowiedziały na podstawowe dylematy związane z leczeniem bewacyzumabem. Opublikowane rok temu wyniki roczne badania CATT, finansowanego przez amerykańską agencję rządową National Eye Institute (NEI, Narodowy Instytut Badań Oka), rzuciły więcej światła na kwestie skuteczności i bezpieczeństwa terapii bewacyzumabem. Oczekiwane wyniki 2-letnie, kończące to badanie ujrzały światło dzienne kilka tygodni temu. Jednocześnie uzyskaliśmy dostęp do wyników rocznych innego randomizowanego badania klinicznego prowadzonego w Wielkiej Brytanii – badania IVAN (alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation), które podobnie jak CATT zostało zaplanowane jako prospektywna analiza bezpieczeństwa i skuteczności terapii ranibizumabem i bewacyzumabem w leczeniu wysiękowej postaci AMD.

Cel

Celem poniższej pracy jest próba interpretacji wyników zakończonego właśnie badania klinicznego CATT opublikowanego w maju br. w czasopiśmie „Ophthalmology”.

Opis badania CATT

Konstrukcja badania

Badanie CATT jest wieloośrodkowym, pojedynczo zaślepionym, randomizowanym badaniem klinicznym, do którego zakwalifikowano 1208 chorych z wysiękową postacią AMD. Jest to tzw. badanie head-to-head, czyli bezpośrednio porównujące ze sobą dwa preparaty (ranibizumab i bewacyzumab) bez utworzenia grupy kontrolnej. Chorzy uczestniczący w badaniu zostali losowo przydzieleni w pierwszym roku badania do czterech grup, w których otrzymywali w iniekcji doszklistkowej 0,5 mg preparatu ranibizumab bądź 1,25 mg preparatu bewacyzumab w odstępach 28-dniowych lub według uznania badacza. Każda z grup liczyła ok. 300 chorych. Głównymi kryteriami włączenia chorych do badania były wiek powyżej 50 lat oraz ostrość wzroku pomiędzy 0,8 Sn (20/25) a 0,06 Sn (20/320) z aktywnym procesem CNV w centrum plamki potwierdzonym w angiografii fluoresceinowej (FA, fluorescein angiography) i OCT. W drugim roku badania pacjenci przypisani do grup chorych leczonych comiesięcznie zostali zrandomizowani do nowych, równych grup, w których nadal byli leczeni comiesięcznie lub w schemacie „jeśli trzeba”.

Celem badania było określenie średniej zmiany ostrości wzroku u chorych po 24 miesiącach leczenia, z założeniem, że lek może zostać uznany za równoważny co do skuteczności działania, jeśli różnica ostrości wzroku nie będzie większa niż 5 liter na tablicy ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).

W badaniu wyznaczono cel drugorzędowy, jakim było określenie proporcji chorych, u których uzyskano poprawę ostrości wzroku o co najmniej 15 liter ETDRS. Celami dodatkowymi były: określenie liczby wykonanych iniekcji, stopnia zmniejszania się wielkości zmiany w obrazie FA oraz grubości siatkówki w OCT. W badaniu nie postawiono jako celu dodatkowego oceny bezpieczeństwa terapii, jednak informacje dotyczące działań niepożądanych (AE, adverse event) zostały uwzględnione w jego raporcie.

Badanie CATT jest badaniem równoważności leków, która może zostać stwierdzona w omawianym badaniu, jeśli skuteczność leku porównywanego (bewacyzumab) w zakresie poprawy ostrości wzroku okaże się nie gorsza niż 5 liter na tablicy ETDRS dla wszystkich wyników całego przedziału ufności.

Jak pamiętamy z wyników rocznych badania, liczebność grup (ok. 300 chorych w grupie) pozwalała na statystycznie silne wnioskowanie w tym zakresie. Jednak rozbicie grup na mniejsze (randomizacja grup leczonych „co miesiąc”) wpłynęła na siłę badania negatywnie, zmniejszając możliwość wnioskowania co do równoważności terapii.

Dodatkowo badanie CATT jest badaniem zaślepionym, co oznacza, że zarówno badający, jak i badany nie są informowani o rodzaju terapii stosowanej w danym przypadku. Jednak – jak przyznali autorzy raportu – w wywiadzie kończącym badanie 48% chorych leczonych ranibizumabem i 24,8% chorych leczonych bewacyzumabem było świadomych rodzaju leku stosowanego w ich terapii.

Wyniki – cel pierwszorzędowy w grupach leczonych niezmienionym reżimem dawkowania w okresie 2 lat

Po 24 miesiącach badania można było stwierdzić, że największy zakres poprawy widzenia w wyniku terapii wystąpił we wszystkich grupach w pierwszym roku trwania badania, a poprawa w kolejnych 12 miesiącach była relatywnie mała. Średnia poprawa ostrości wzroku (OW) po 2 latach badania wyniosła 8,8 i 7,8 litery ETDRS odpowiednio w grupach chorych leczonych ranibizumabem i bewacyzumabem comiesięcznie (p = 0,21) i odpowiednio 6,7 i 5 litery w grupach leczonych w trybie „jeśli trzeba” (p = 0,046). Różnica w średniej poprawie OW u chorych leczonych bewacyzumabem i ranibizumabem (bez podziału na reżim leczenia) wyniosła –1,4 litery ETDRS. Jednocześnie różnica średniej poprawy OW pomiędzy grupami leczonymi „co miesiąc” i „jeśli trzeba” wyniosła –2,4 litery.

Wyniki – cele drugorzędowe w grupach leczonych niezmienionym reżimem dawkowania w okresie 2 lat

Odsetek chorych, u których nie wystąpił spadek ostrości wzroku o co najmniej 15 liter ETDRS po 2 latach badania, różnił się niewiele w poszczególnych grupach i znajdował sie w zakresie od 88,4% w grupie leczonych bewacyzumabem „jeśli trzeba” do 93,3% w grupie leczonych ranibizumabem comiesięcznie. Podobnie było z odsetkiem chorych w poszczególnych grupach, w których ostrość wzroku pozostawała na poziomie co najmniej 20/40 (0,5 Snellen) – różnice były nieistotne statystycznie.

Średnia liczba iniekcji wykonanych w okresie 2 lat badania różniła się istotnie statystycznie pomiędzy grupami chorych leczonych ranibizumabem i bewacyzumabem i wyniosła odpowiednio 12,6 ± 6,6 i 14,1 ± 7.

Obydwa leki pozwoliły w okresie obserwacji na redukcję grubości siatkówki plamkowej oraz na zmniejszenie ilości płynu śródsiatkówkowego. Różnice były widoczne w grupach, w których stosowano odmienne reżimy leczenia. Średnia grubość siatkówki CRT w badaniu OCT była o 29 μm mniejsza u chorych leczonych „co miesiąc” w porównaniu z grupą leczoną „jeśli trzeba” (p = 0,005). Jednocześnie odsetek badanych, u których płyn śródsiatkówkowy lub/i podsiatkówkowy zniknął w wyniku leczenia, wynosił odpowiednio 13,9% w grupie leczonej bewacyzumabem i 45,5% w grupie leczonej ranibizumabem. Wynik ten wskazał na niemal 4-krotnie większą skuteczność ranibizumabu w zakresie redukcji obrzęku siatkówki plamkowej.

Jeśli chodzi o odsetek pacjentów bez przecieku naczyniowego obserwowanego w obrazie angiografii fluoresceinowej był on statystycznie wyższy w grupie leczonej „co miesiąc” w porównaniu z grupą leczoną „jeśli trzeba” (p = 0,002).

Interesujące obserwacje poczyniono w zakresie powiększania się wielkości zmiany zwyrodnieniowej. W większości przypadków wzrost powierzchni zmiany wystąpił w drugim roku badania. Odsetek chorych, u których obszar zaniku geograficznego, nieistotny na początku badania, uległ powiększeniu, znalazł sie w zakresie od 25,8% w grupie leczonej ranibizumabem comiesięcznie do 12,9% u chorych leczonych bewacyzumabem „jeśli trzeba” oraz był większy u chorych leczonych comiesięcznie (p = 0,007). Fakt ten zasługuje na uwagę ze względu na znaczenie, jakie ma proces powiększania się zaników siatkówkowych dla zachowania funkcji widzenia centralnego.

Wyniki – w grupach leczonych zmienionym reżimem dawkowania po roku badania

Wiemy już, że średnia zmiana OW w drugim roku badania chorych, u których nie zmieniono reżimu leczenia, była niewielka. Interesujące zmiany zaobserwowano w nowo utworzonych grupach badanych, czyli tych, w których zmieniono dawkowanie na odmienne. Zmiana sposobu leczenia z „comiesięcznego” na „jeśli trzeba” przyniosła pogorszenie średniej OW w grupie leczonej ranibizumabem i bewacyzumabem o odpowiednio –1,8 i –3,6 litery ETDRS (p = 0,03). Dla obydwu leków średnia zmiana OW była podobna w grupach leczonych dawkowaniem „jeśli trzeba” i w grupach, w których zmieniono reżim podawania leku z comiesięcznego na „jeśli trzeba”.

Działania niepożądane

Choć kwestie bezpieczeństwa terapii nie były celami badania, to informacje dotyczące działań niepożądanych były przez autorów badania skrupulatnie odnotowywane.

Śmiertelność pacjentów w populacji badania CATT po 2 latach obserwacji wyniosła 5,3% (32 z 599) w grupie leczonej ranibizumabem i 6,1% (36 z 586) w grupie leczonej bewacyzumabem. Odsetek chorych, u których wystąpiły incydenty zakrzepowo-zatorowe, był podobny w poszczególnych grupach i wynosił 4,7% u pacjentów, którym podawano doszklistkowo ranibizumab i 5,0% u chorych leczonych preparatem bewacyzumab.

Incydenty zakrzepowe układu żylnego występowały rzadko i odnotowano je w grupie z ranibizumabem w schemacie leczenia w odsetku 0,5% i u 1,7% leczonych bewacyzumabem.

Jedno lub więcej z tzw. ciężkich działań niepożądanych wystąpiło u 190 (31,7%) chorych leczonych ranibizumabem i 234 (39,9%) pacjentów, u których stosowano bewacyzumab (p = 0,004). Różnica ta była wyraźnie istotna statystycznie, co wskazuje na pewne dysproporcje w zakresie bezpieczeństwa terapii obydwoma lekami. Gdy chorych pogrupowano w zależności od ich pierwotnego przydziału do grupy, okazało się, że różnice zaczęły się powiększać. Biorąc pod uwagę zdarzenia, które miały miejsce tylko w drugim roku badania, okazało się, że było ich więcej w grupach leczonych bewacyzumabem niż tych leczonych ranibizumabem i wyniosły odpowiednio 24,4% i 18% (p = 009). Dodatkowo w badaniu CATT zwrócono uwagę na częstość występowania zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego: w grupach chorych leczonych bewacyzumabem działania niepożądane występowały 2,5-krotnie częściej (4,8%) niż w grupach, w których stosowano ranibizumab (1,8%).

Po uwzględnieniu parametrów demograficznych i współistniejących chorób stwierdzonych u pacjentów na początku badania okazało się, że współczynnik ryzyka (RR, relative risk) dla bewacyzumabu w porównaniu z ranibizumabem wyniósł 1,3. Wartość ta nie uległa istotnej zmianie w porównaniu z wynikiem odnotowanym po roku badania (1,29).

Jeśli chodzi o miejscowe działania niepożądane, ich liczba w całym badaniu była niska. W 4 przypadkach po iniekcjach ranibizumabu (0,7%) i w 7 przypadkach po iniekcjach bewacyzumabu (1,2%) wystąpiło zapalenie wnętrza gałki ocznej, które było leczone z sukcesem doszklistkowymi antybiotykami. Inne powikłania miejscowe, takie jak zapalenie błony naczyniowej, odwarstwienie siatkówki, powstanie otworu w siatkówce, zator lub zakrzep naczyń środkowych siatkówki, wylew krwi do ciała szklistego, wystąpiły w mniej niż w 1% przypadków.

Komentarz

Badanie CATT było pierwszym randomizowanym, prospektywnym badaniem klinicznym mającym na celu określenie równoważności terapii nielicencjonowanej, jaką jest leczenie doszklistkowe preparatem Avasin^®, oraz terapii zarejestrowanej, jaką jest terapia wysiękowego AMD preparatem Lucentis^®. Jego znaczenie jest tym większe, że dotyczy ogromnych kontrowersji związanych ze skutecznością i bezpieczeństwem leczenia wysiękowej postaci AMD obydwoma lekami. Raport roczny pokazał, że średnia zmiana ostrości wzroku u chorych, u których uzyskano stabilizację widzenia (utrata < 15 liter ETDRS), jak i tych, u których uzyskano poprawę o co najmniej 15 liter ETDRS, była nieomal taka sama dla obu leków w poszczególnych grupach reżimu stosowania. Podobne, choć nieco inne, wyniki otrzymaliśmy w tym zakresie po 2 latach obserwacji.

Poprawa ostrości wzroku w grupach chorych leczonych ranibizumabem i bewacyzumabem comiesięcznie (8,8 i odpowiednio 7,8 litery ETDRS) i w grupach leczonych wspomnianymi lekami w trybie „jeśli trzeba” (6,7 i 5 litery ETDRS) była wysoka, a różnice w drugim przypadku utrzymywały się na granicy istotności statystycznej.

Badanie pokazało, że korzyść ze stosowania Lucentisu^® mierzona różnicą w końcowej średniej ostrości wzroku w porównaniu z lekiem Avasin^® wynosi 1,4 litery ETDRS, zatem kryterium równoważności terapii w zakresie poprawy ostrości wzroku zostało spełnione, choć nie uprawnia to nas do stwierdzenia, że terapie te są identyczne, gdyż tak nie jest. Uwidoczniono też wyraźnie, że stosowanie leków anty-VEGF w schemacie „co miesiąc” i „jeśli trzeba” jest nierównoważne. Wynik ostrości wzroku o 2,4 litery ETDRS gorszy w grupie „jeśli trzeba” stawia ten schemat leczenia na pozycji gorszej. Zmiana schematu dawkowania leków w grupie leczonych w pierwszym roku „co miesiąc” na „jeśli trzeba” w następnych 12 miesiącach była przyczyną spadku wyniku poprawy OW w o 2,2 litery, co niemal zrównało wynik tej grupy z tym osiągniętym u chorych leczonych dawkowaniem „jeśli trzeba” w całym okresie badania.

Warto też zwrócić uwagę na fakt, że średnia liczba iniekcji wykonanych w okresie 2 lat badania różniła się istotnie statystycznie pomiędzy grupami chorych leczonych ranibizumabem i bewacyzumabem i wyniosła odpowiednio 12,6 ± 6,6 i 14,1 ± 7.

Informacje te niosą ze sobą istotne implikacje ekonomiczne oraz kliniczne. Niewielka różnica w efekcie leczenia „co miesiąc” i „jeśli trzeba” wynika prawdopodobnie z przyjętych kryteriów re-terapii. W badaniu dopuszczano wykonanie kolejnych iniekcji w każdej sytuacji, gdy badacz stwierdzał, że jest ona konieczna i związana z pojawieniem się ponownie płynu śródsiatkówkowego. Ten liberalny schemat decyzyjny prawdopodobnie doprowadził do większej liczby podań leków niż we wcześniejszych badaniach randomizowanych nad preparatem Lucentis^®.

W raporcie CATT znajdujemy ważne dane dotyczące wpływu terapii na kumulację płynu w siatkówce plamkowej. W pierwszym roku badania w większym odsetku oczu leczonych ranibizumabem niż bewacyzumabem obserwowano całkowity zanik płynu z obrębu siatkówki. W kolejnym roku te różnice nie uległy istotnym zmianom, poza grupami chorych, które poddano w drugim roku badania powtórnej randomizacji i częściowej konwersji dawkowania leków z comiesięcznego na „jeśli trzeba”. W tych przypadkach sytuacja ulegała pogorszeniu zarówno w kategorii leczonych iniekcjami doszklistkowymi ranibizumabem, jak i bewacyzumabem.

Można zatem powiedzieć, że oba leki wykazały skuteczność w poprawie efektu anatomicznego terapii, zmniejszając grubość siatkówki oraz redukując ilość płynu śródsiatkówkowego, jednak Lucentis^® okazał się pod tym względem skuteczniejszy, gdyż wykazał niemal 4-krotnie większą skuteczność w tym zakresie. Jednocześnie trzeba zwrócić uwagę, że różnica skuteczności leczenia pomiędzy lekiem Avasin^® i Lucentis^® z niewielką przewagą tego drugiego została osiągnięta przy wykonaniu o ponad 2 iniekcje rocznie mniej, co czyni ten efekt wyraźniejszym.

Kolejna istotną informacją płynącą z badania CATT jest fakt, że dawkowanie comiesięczne leków anty-VEGF nie jest w stanie ustabilizować zmiany i powstrzymać postępu jej powiększania się, co rzuca istotne światło na wynik funkcjonalny widzenia u chorych z wysiękową postacią AMD. Wyraźnie widać, że choroba zwyrodnieniowa, jaką jest AMD, w okresie fazy obrzękowej toczy się dwutorowo. Wraz z przebudową architektury siatkówki plamkowej postępuje typowy dla fazy niewysiękowej zanik, który wydaje się wręcz przyspieszać postęp choroby i tym samym pogarszać wynik widzenia. Przy tym należy jednocześnie podkreślić, że wynik dwuletniej obserwacji badania CATT pokazuje, że ponad 60% chorych we wszystkich grupach miało ostrość wzroku lepszą niż 20/40 (0,5 Snellen), co czyni z terapii anty-VEGF metodę o wyjątkowo wysokim odsetku sukcesu w porównaniu z historią naturalną AMD (< 10%) lub leczeniem (< 15%) dostępnym przed 2005 r.

Chociaż badanie CATT nie było badaniem bezpieczeństwa, to jako pierwsze prospektywne, randomizowane badanie rzuciło światło na te kwestie. Wprawdzie autorzy badania podkreślają z jednej strony, że nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy lekami w zakresie występowania takich działań niepożądanych, jak zawał, udar czy śmierć, lecz z drugiej strony zwracają uwagę na małą siłę statystyczną badania CATT w tym zakresie.

Okazało się, że w trakcie badania istotnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych było więcej w grupach leczonych bewacyzumabem niż w tych leczonych ranibizumabem, a ich odsetek w drugim roku wyniósł odpowiednio 24,4% i 18% (p = 009). Po uwzględnieniu parametrów demograficznych i współistniejących chorób stwierdzonych u pacjentów na początku badania okazało sie, że współczynnik ryzyka (RR) dla bewacyzumabu w porównaniu z ranibizumabem wyniósł 1,3, co oznacza, że terapia z zastosowaniem tego leku wykazuje o 30% wyższe ryzyko wywołania działań niepożądanych w porównaniu z terapią ranibizumabem.

Powyższa informacja jest kolejnym sygnałem na tle szeregu doniesień naukowych wskazujących na różnice w bezpieczeństwie ogólnoustrojowym terapii doszklistkowej bewacyzumabem i ranibizumabem. Curtis i wsp. w analizie retrospektywnej obejmującej niemal 147 tys. chorych leczonych w USA z powodu wysiękowej postaci AMD dostępnymi metodami, w tym grupy 19 026 chorych leczonych ranibizumabem oraz 21 815 chorych leczonych bewacyzumabem, stwierdzili, że częstość występowania takich działań niepożądanych, jak zawał serca, udar czy śmierć, była statystycznie większa u chorych otrzymujących iniekcje bewacyzumabu. Śmiertelność w tej grupie była o 14%, a częstość udaru o 22% większa niż w grupie leczonej ranibizumabem. Inna analiza retrospektywna obejmująca grupę 77 886 chorych (42 056 chorych leczonych bewacyzumabem i 35 827 chorych leczonych ranibizumabem) z wysiękowym AMD przrprowadzona przez Gowera i wsp. przyniosła informacje, że ryzyko śmierci w grupie pacjentów otrzymujących bewacyzumab było o 11%, a ryzyko udaru krwotocznego aż o 57% wyższe w porównaniu z grupą leczonych doszklistkowymi iniekcjami ranibizumabu. Dane te są znamienne statystycznie. Rodzi się zatem pytanie, jakie mechanizmy działania bewacyzumabu mogą doprowadzać do wystąpienia takich różnic w bezpieczeństwie ogólnoustrojowym terapii, w której użyta dawka jest co najmniej 400-krotnie mniejsza niż w standardowym leczeniu onkologicznym. Okazuje się, że badania pokazują, że w wyniku podania doszklistkowego leku anty-VEGF dochodzi do oznaczalnego wzrostu stężenia tego leku w krążeniu ustrojowym. Praca Tolentino i wsp. pokazuje, że w wyniku iniekcji 1,25 mg bewacyzumabu stężenie to wzrasta do 20–687 ng/Ml, podczas gdy fizjologiczne stężenie VEGF w organizmie zdrowego człowieka wynosi 0,1 ng/mL. Dodatkowo lek ten wykazuje czas półtrwania w krążeniu ogólnoustrojowym do około 20 dni, w czasie których wiąże VEGF. W wyniku doszklistkowej iniekcji 0,5 mg ranibizumabu stężenie ustrojowe tego leku rośnie do 0,8–2,9 ng/mL, przy jego czasie półtrwania wynoszącym ok. 2 godzin. Podobne obserwacje poczynili Matsuyama i wsp. podczas badania chorych z retinopatią cukrzycową leczonych miejscowo iniekcjami preparatu Avastin^®. Pojedyncza dawka 1,25 mg bewacyzumabu doprowadzała u tych chorych do obniżenia poziomu ustrojowego VEGF, począwszy od 1 dnia po iniekcji, i utrzymywania się go nawet 30 dni (114 pg/ml przed iniekcją do 25 pg/ml 30 dni po iniekcji). Spadek ten jest podobny w proporcji do obserwowanego u chorych na nowotwory leczonych bewacyzumabem dożylnie (157 pg/ml przed terapią do 45 pg/ml w 14. dniu).

Ostatnio opublikowane wyniki rocznego prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego IVAN (Wielka Brytania), oceniającego podobnie jak CATT równoważność terapii doszklistkowej preparatami Lucentis^® i Avastin^®, pokazują, że poziom VEGF w surowicy krwi ulega obniżeniu zarówno przy stosowaniu ranibizumabu, jak i bewacyzumabu. Jednak poziom surowiczego VEGF był statystycznie niższy w wyniku comiesięcznego stosowaniu preparatu Avastin^® niż leku Lucentis^® oraz że dawkowanie „nieciągłe” (podobnie jak w badaniu CATT „jeśli trzeba”) pozwala na zachowanie wyższego poziomu VEGF w surowicy krwi.

Wiemy z dostępnych badań, że obniżanie poziomu fizjologicznego VEGF leży u podstawy działań niepożądanych obserwowanych u chorych onkologicznych poddanych terapii anty-VEGF.

Badanie CATT, jako pierwsze z prospektywnych, randomizowanych badań head-to-head, rzuciło światło na kwestie kontrowersji w leczeniu lekiem niezarejestrowanym, jakim jest Avastin^®. W wyniku badania uzyskano wiele cennych informacji. Relatywnie wysoka skuteczność terapii lekiem Avastin^® była zaskoczeniem dla wielu okulistów, a dla reszty stała się potwierdzeniem tego, co pragnęli w tym badaniu znaleźć, czyli dowodem na równoważność terapeutyczną.

Wielu kwestii jednak nie wyjaśniono do końca. Pozostaje nadal otwartym dylematem zagadnienie bezpieczeństwa leczenia bewacyzumabem, przede wszystkim z powodu zbyt mało licznej grupy chorych poddanych obserwacji oraz skomplikowanego schematu podziału grup badanych w drugim roku badania, co zmniejszyło znacząco jego siłę. Analizy statystyczne pozwalające na wykrycie 50% relatywnego wzrostu ryzyka (z 2% do 3%) wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych i innych poważnych działań niepożądanych wymagałyby znacznego powiększenia próby badanej.

Badanie to nie zostało skonstruowane jako badanie bezpieczeństwa, lecz jako badanie skuteczności leków w celu potwierdzenia lub wykluczenia równoważności terapeutycznej. Pamiętajmy, że równoważność terapeutyczna powinna uwzględniać też kwestie bezpieczeństwa leczenia. Informacje uzyskane dzięki badaniu CATT są bardzo niepokojące szczególnie w obszarze najcięższych działań niepożądanych. Terapia z zastosowaniem bewacyzumabu wykazała o 30% wyższe ryzyko wywołania tych działań w porównaniu z terapią ranibizumabem.

Pozostajemy zatem z nierozstrzygniętym dla wielu okulistów dylematem: czy leczyć taniej lekiem niezarejestrowanym w leczeniu AMD, aczkolwiek z istotnie wyższym poziomem ryzyka dla chorego, czy też stosować terapię licencjonowaną o wysokim, potwierdzonym badaniami randomizowanymi poziomie bezpieczeństwa dla pacjenta z jednocześnie udokumentowanym najwyższym poziomem skuteczności w kwestii poprawy widzenia.

Mam nadzieję, że przybliżą nas do tego wyniki zarówno badania IVAN, jak i innych mniejszych badań klinicznych, na które czekamy.

Piśmiennictwo dostępne u Autora.

gebka.andrzej@gmail.com