Terapia zapalenia błony naczyniowej

Terapia zapalenia błony naczyniowej

Zapalenie błony naczyniowej jest przyczyną 10% przypadków ślepoty w krajach rozwiniętych, co plasuje je na 3. miejscu wśród przyczyn ślepoty. Choroba występuje we wszystkich grupach wiekowych, ale szczyt zachorowań przypada na wiek 20–40 lat, czyli u osób czynnych zawodowo. Stanowi to znaczący problem z punktu widzenia zdrowia publicznego, gdyż utrata wzroku wywołana zapaleniem błony naczyniowej ma większy wpływ na życie jednostek oraz na wskaźniki ekonomiczne niż wiele chorób związanych z wiekiem.

Jakich leków i w jakich dawkach używają Panowie, rozpoczynając leczenie pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej związanym z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (JIA), chorobą Behçeta lub pars planitis? W którym momencie rozważają Panowie możliwość użycia leków modyfikujących odpowiedź biologiczną?

J.T. Rosenbaum: Każde z tych rozpoznań wymaga indywidualnego podejścia. W zapaleniu błony naczyniowej związanym z JIA leczenie rozpoczynam miejscowo podawanymi kortykosteroidami i kroplami rozszerzającymi. Jeśli okaże się to niewystarczające, zazwyczaj dodaję metotreksat. Jeśli połączenie metotreksatu i leczenia miejscowego nie przynosi wystarczającego efektu, rozważam podanie leków biologicznych, takich jak adalimumab. W chorobie Behçeta kortykosteroidy podawane miejscowo zazwyczaj są niewystarczające, a nie mam przekonania do kortykosteroidów podawanych doustnie lub okołogałkowo w tej chorobie. Zazwyczaj pierwszym antymetabolitem, który wprowadzam, jest azatiopryna. Pojawienie się infliksymabu znacząco zmieniło postępowanie w chorobie Behçeta – jest to jedyna postać zapalenia błony naczyniowej, w której wprowadzam ten lek wcześnie. Pars planitis natomiast czasem przebiega tak powolnie, że nie jest wymagana żadna terapia, a miejscowo podawane kortykosteroidy nie zawsze przynoszą korzyści w stanie zapalnym ciała szklistego. Kortykosteroidy podawane okołogałkowo mają większe znaczenie w leczeniu pars planitis w porównaniu z zapaleniem błony naczyniowej związanym z JIA lub chorobą Behçeta.

H.H. Tessler: U pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej związanym z JIA zacząłbym leczenie od silnie działających podawanych miejscowo kortykosteroidów. Gdyby choroba była bardzo aktywna, z liczbą komórek 3+ lub większą, użyłbym także 0,05% difluprednatu lub 1% octanu prednizolonu przynajmniej 4 razy dziennie, a być może 6–8 razy dziennie przez kilka dni. Difluprednat jest skuteczniejszy niż octan prednizolonu. Szczególnie u dzieci ma on silniejsze tendencje do podnoszenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (ang. intraocular pressure, IOP), więc konieczne jest regularne monitorowanie IOP po każdej dawce leku. Po kilku dniach zmniejszyłbym dawkę do 4 razy dziennie, a następnie powoli dalej obniżałbym dawkę. Jeśli aktywność zapalenia nie spadłaby do najwyżej 1/2+ komórek przy kroplach podawanych 2 razy dziennie, skontaktowałbym się z pediatrą lub reumatologiem i zasięgnął porady odnośnie do konieczności stosowania leków immunosupresyjnych, zazwyczaj metotreksatu. Po kilku miesiącach, jeśli zwiększane dawki antymetabolitów zawiodłyby w kontroli stanu zapalnego, polecałbym użycie biologicznych inhibitorów TNF-α, takich jak infliksymab lub adalimumab. U małych dzieci omówiłbym dawkowanie antymetabolitów i leków biologicznych z pediatrą lub reumatologiem. Okuliści potrzebują dobrego i częstego kontaktu z lekarzami zapisującymi leki podawane ogólnie u takich dzieci. Okulista musi informować lekarzy, czy u danego pacjenta stan zapalny w obrębie oka jest odpowiednio kontrolowany, czy też potrzebna jest dalsza i bardziej agresywna terapia.

Jeśli pacjent z chorobą Behçeta zgłasza się z ostrym stanem zapalnym, aktywnym zapaleniem naczyń siatkówki i obniżoną ostrością wzroku, często konieczne jest rozpoczęcie podawania wysokich dawek doustnych prednizonu, który działa gwałtownie w ciągu kilku dni; należy zacząć od dawki 60–80 mg/dobę, a następnie powoli ją obniżać. Ponieważ choroba Behçeta charakteryzuje się długotrwałym, przewlekłym przebiegiem, w ciągu kilku tygodni wprowadziłbym antymetabolit, taki jak metotreksat, azatioprynę lub – najchętniej – mykofenolan mofetylu w dawce 500 mg 2 razy na dobę, ponieważ jest on generalnie dobrze tolerowany i działa szybciej niż metotreksat czy azatiopryna. Po 2 tygodniach, jeśli nie byłoby efektów ubocznych, zwiększyłbym dawkę do 1–1,5 g 2 razy dziennie. Inną możliwością jest użycie inhibitora kalcyneuryny – cyklosporyny – w dawce 3 lub 4 mg/kg dziennie zamiast antymetabolitów lub jako dodatek do nich. Celem byłaby redukcja dawek prednizonu do 7,5 mg dziennie lub mniej w ciągu kilku miesięcy. Jeśliby zapalenie błony naczyniowej utrzymało się przy takim leczeniu lub leki były źle tolerowane przez pacjenta, zastosowałbym po konsultacji z reumatologiem inhibitor TNF-α, taki jak infliksymab lub adalimumab. Gdyby firma ubezpieczeniowa pacjenta odmówiła pokrycia kosztów leczenia anty-TNF-α lub gdyby leki te zawiodły, zastosowałbym leki alkilujące, takie jak chlorambucyl lub cyklofosfamid, które mogą spowodować trwałą remisję – wtedy pacjent nie wymagałby dalszej terapii. Zacząłbym od krótko podawanych dużych dawek chlorambucylu, a następnie próbowałbym odstawić prednizon i po 3–4 miesiącach wszystkie inne leki immunosupresyjne.

Pacjentów z pars planitis leczyłbym tylko wtedy, gdyby był obecny torbielowaty obrzęk plamki (ang. cystoid macular edema, CME) lub w ciele szklistym znajdowałyby się zmętnienia na tyle silne, że bardzo przeszkadzałyby pacjentowi lub poziom ostrości widzenia byłby niemożliwy do zaakceptowania. Obrzęk plamki może spowodować trwałe uszkodzenie wzroku i powinien być leczony. Podawałbym pacjentowi miejscowo kortykosteroidy przez 2 tygodnie, aby wykluczyć możliwość gwałtownego wzrostu IOP. Jeśliby IOP pozostało na poziomie poniżej 20 mm Hg, rozważyłbym podanie 0,5 ml 40 mg/ml acetonidu triamcynolonu w formie jednej lub kilku iniekcji pod torebkę Tenona, w okolicach plamki. Gdyby pacjent nie odpowiedział poprawą ostrości wzroku i zmniejszeniem CME w badaniu OCT po 2 iniekcjach w odstępie 3–4 tygodni, spróbowałbym podać 0,75 ml leku. Gdyby leczenie dalej było nieskuteczne, rozważyłbym podanie doszklistkowo niezawierającego konserwantów acetonidu triamcynolonu (Triesence) lub implantu zawierającego deksametazon (Ozurdex). Jeśliby u pacjenta występowały nawroty wymagające dalszych regularnych iniekcji, wziąłbym pod uwagę leki podawane ogólnie, takie jak metotreksat, aby zminimalizować ryzyko powstania zaćmy i/lub jaskry. Spotkałem się także z pacjentami, u których CME odpowiadał dobrze na doszklistkowe iniekcje anty-VEGF bewacyzumabu (Avastin). U tych chorych staram się nie stosować kortykosteroidów ogólnie. Nie podaję także doszklistkowych implantów z acetonidem fluocynolonu z powodu dużego ryzyka rozwoju zaćmy i jaskry. Nie spotkałem się z potrzebą podawania leków biologicznych u pacjentów z pars planitis.

Czy biorąc pod uwagę częstotliwość podawania, różnorodność leków oraz powikłania wynikające ze stosowania leków biologicznych, polecają Panowie samodzielne prowadzenie pacjenta, czy raczej współpracę? To znaczy, czy kontakt z doświadczonym reumatologiem, z którym można wspólnie poprowadzić leczenie pacjenta, jest najlepszym rozwiązaniem?

J.T. Rosenbaum: Moje plany uwzględniają szkolenie z zakresu reumatologii. Stosowanie immunosupresji może być sztuką. Lekarze przepisujący leki o tym działaniu muszą mieć duże doświadczenie w ich stosowaniu. Czasami mogą być to okuliści, ale najczęściej oznacza to zaangażowanie reumatologa.

H.H. Tessler: Nie przepisuję żadnego leku biologicznego samodzielnie, zawsze konsultuję się z reumatologiem. Najczęściej stosowanymi lekami są infliksymab i adalimumab. Adalimumab wymaga poinstruowania pacjenta w zakresie techniki wstrzykiwania, do czego większość gabinetów okulistycznych nie jest przygotowana. Z kolei infliksymab musi być podawany dożylnie, a w większości gabinetów okulistycznych nie ma do tego warunków. Co więcej, monitoring pod kątem efektów ubocznych najskuteczniej prowadzi internista, zazwyczaj reumatolog, który stosuje te leki regularnie. Okulista jest zobowiązany do regularnego informowania reumatologa o stanie pacjenta oraz do wskazania, czy potrzebne jest zwiększenie dawki lub częstotliwości podawania leku. Należy się również zastanowić, jak długo dany lek ma być podawany. Jeśli już zacznę terapię, zazwyczaj zalecam podawanie leków biologicznych przez przynajmniej 2 lata, zanim rozważę zaprzestanie terapii.

Ile kosztują leki biologiczne? Czy ubezpieczalnie pokrywają koszty terapii?

J.T. Rosenbaum: Koszt rocznego leczenia inhibitorami TNF, takimi jak adalimumab i infliksymab, wynosi około 25 000 dolarów. W Stanach Zjednoczonych leki te nie są zarejestrowane do użycia w zapaleniu błony naczyniowej, podobnie jak inne doustne czy parenteralne leki immunosupresyjne. Polisy ubezpieczeniowe wykazują w tym względzie znaczne różnice. Niektóre pokrywają koszty leków biologicznych w leczeniu zapalenia błony naczyniowej, ale zazwyczaj wymaga to od lekarza prowadzenia dodatkowej dokumentacji.

H.H. Tessler: Wyliczony przeze mnie koszt terapii infliksymabem w dawce 2,5 mg/kg przyjmowanej co 6 tygodni wynosi 21 250 dolarów na rok. Adalimumab podawany co tydzień powinien kosztować 24 148 dolarów na rok. Ubezpieczenie pokryje koszt leku, jeśli pacjent choruje na JIA, reumatoidalne zapalenie stawów lub chorobę Crohna – w tych chorobach FDA zaaprobowało użycie leków biologicznych. Jeśli pacjent cierpi na chorobę Behçeta, sarkoidozę lub współczulne zapalenie oka, których nie dotyczy rejestracja FDA na użycie leków biologicznych, zgoda na refundację kosztów leczenia zależy od dobrej woli kompanii ubezpieczeniowej. Okuliści i/lub reumatolodzy muszą regularnie pisać listy do firm ubezpieczeniowych i kontaktować się z nimi, próbując uzyskać zgodę. Ostatnio otrzymałem informację, że w Japonii infliksymab uzyskał rejestrację na stosowanie w chorobie Behçeta.

Optymalne dawkowanie infliksymabu wciąż nie jest znane, a 3–10 mg/kg to szeroki przedział. Jaki schemat dawkowania stosują Panowie na początku leczenia?

J.T. Rosenbaum: U pacjentów, którzy otrzymują leki immunosupresyjne, takie jak metotreksat, zazwyczaj rozpoczynam od dawki infliksymabu 3 mg/kg. Jeśli pacjent nie otrzymuje antymetabolitów ani inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna), moja początkowa dawka wynosi 5 mg/kg. Zalecam podanie dawki leku w tygodniu 0., 2. i 6., a następnie przyjmowanie dawek podtrzymujących co 8 tygodni, choć czasami skracam ten okres do 4 tygodni.

Dr Tessler: W ustalaniu dawki początkowej infliksymabu zazwyczaj odwołuję się do doświadczeń reumatologa. Jeśli po 3 miesiącach stan pacjenta się nie poprawia, kontaktuję się z reumatologiem w sprawie zwiększenia dawki lub częstotliwości podawania leku.

Czy któryś z leków biologicznych wykazuje szczególną skuteczność w terapii przewlekłego torbielowatego obrzęku plamki, który często jest trudny do opanowania pomimo znaczącej redukcji stanu zapalnego za pomocą leków przeciwzapalnych?

J.T. Rosenbaum: Doustne, okołogałkowe lub doszklistkowe kortykosteroidy są ciągle lekami pierwszego wyboru w opornym CME. Jeśli obrzęk jest wtórny do nacieku komórkowego, skuteczna może być redukcja tego nacieku za pomocą antymetabolitów. Odnotowałem pewne sukcesy w leczeniu opornego CME, w którym terapia kortykosteroidami zawiodła lub nie mogła być wprowadzona, z zastosowaniem podskórnie interferonu alfa-2b.

H.H. Tessler: Leki biologiczne, ogólnie redukujące stan zapalny, są korzystne w CME na podłożu zapalenia błony naczyniowej. Nie znam dowodów, które wskazywałyby na ich szczególną skuteczność w CME. Natomiast w pewnym badaniu doszklistkowo podawane infliksymab i adalimumab nie okazały się skuteczne w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki, a doszklistkowo podawany infliksymab powodował ciężkie zapalenie błony naczyniowej w 42% oczu (Lopez-Gonzalez et al., 2009; Markomichelakis et al., 2004; Wu et al., 2011).

Interferon alfa-2a wykazał niezwykłą skuteczność w chorobie Behçeta. Czy obecnie jest on lekiem pierwszego rzutu w tej chorobie?

J.T. Rosenbaum: Interferon alfa-2a jest skuteczny w chorobie Behçeta, ale jego stosowanie wiąże się z objawami grypopodobnymi i dodatkowymi efektami ubocznymi, takimi jak depresja. Interferon alfa-2a nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych, z wyjątkiem interferonu pegylowanego, który nie został przebadany pod kątem użycia w chorobie Behçeta. W rezultacie interferon alfa-2b pozostaje jako opcja, ale osobiście preferuję raczej infliksymab niż interferon. Infliksymab jest generalnie dobrze tolerowany i zazwyczaj powoduje przypływ energii, a nie bóle mięśni i depresję.

H.H. Tessler: W Stanach Zjednoczonych interferon alfa-2a nie jest powszechnie stosowany w leczeniu choroby Behçeta. Istnieją doniesienia z Europy i Turcji na temat skutecznej terapii zastrzykami interferonu. Efekty uboczne interferonu to zmęczenie, limfopenia, objawy grypopodobne i wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniu przeprowadzonym w Szkocji wśród 12 pacjentów 83% doświadczyło poprawy, ale 4 pacjentów zachorowało na depresję, a 1 podjął próbę samobójczą. U 3 rozwinęła się retinopatia. Niższe dawki interferonu mogą być wciąż skuteczne, przy jednoczesnej redukcji efektów ubocznych (Piskova et al., 2007).

Ostatnie badania (Evereklioglu, 2011) wskazują, że leki biologiczne są chętniej stosowane niż interferon. Dowodzą też, że rytuksymab z metotreksatem były skuteczne w trudnym do leczenia zapaleniu naczyń siatkówki opornym na cyklofosfamid i azatioprynę. Co do moich osobistych doświadczeń, stosowałem interferon alfa-2a u pacjentki, u której choroba Behçeta nawróciła po wcześniejszej remisji uzyskanej po terapii chlorambucylem. Po 2–3 miesiącach leczenia pacjentka czuła się tak źle, że poprosiła o odstawienie interferonu i powrót do chlorambucylu.

Rozmowa pochodzi z zeszytu 8/2012 „Focal Poits”, tlum. Lek. Małgorzata Gajdzis

Celem zeszytu jest:

przedstawienie leków biologicznych dostępnych w terapii zapalenia błony naczyniowej i innych chorób zapalnych oka;
opisanie efektów ubocznych związanych ze stosowaniem leków biologicznych;
zwrócenie uwagi na nowe leki biologiczne, które mogą się okazać przydatne w praktyce klinicznej.

Zachęcamy do prenumeraty „Focal Points”

Zapraszamy na stronę internetową polskiej edycji czasopisma: www.gornicki.pl/focal_points

„Przegląd Okulistyczny” 2012, nr 5 (49), s.8-9.