Dr n. med. Sławomir TEPER

Okręgowy Szpital Kolejowy w Katowicach, Oddział Okulistyczny

Zapalenia błony naczyniowej

– aktualne doniesienia

Standardy obowiązujące w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej

Znajomy brytyjski okulista zwykł mawiać, że 95% pacjentów, z którymi spotykamy się w codziennym zawodowym życiu, nie tylko nie stanowi żadnego problemu diagnostycznego, ale jest wręcz banalna i nudna. Natomiast pozostałe 5% rekompensuje tę nudę, a czasem sprawia, że nie wiemy, co począć i wyrywamy sobie włosy z głowy. Jak w każdym radykalnym stwierdzeniu trochę tu przesady. Ale ziarno prawdy z pewnością również. I śmiało można zaryzykować stwierdzenie, że wśród tych 5% nie będzie brakować pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej.

Z wielu względów większość z nas nie przepada za tą grupą schorzeń. Jedną z głównych przyczyn jest z pewnością cień wątpliwości, który towarzyszy nam zarówno na etapie diagnostyki, jak i leczenia. Po pierwsze – czy nasza diagnoza jest słuszna? Czy zapalenie jest ziarninujące, czy nie (czy ten pojedynczy minimalnie większy osad na śródbłonku uprawnia nas do rozpoznania ziarninującego)? Czy zapalenie dotyczy tylko przedniego odcinka błony naczyniowej, czy części pośredniej (czy ta mała pojedyncza biaława kulka to już kula śniegu lub czy wśród tych mętów w ciele szklistym nie ma przypadkiem pojedynczych komórek zapalnych?) Czy nie przeoczyliśmy wtórnych przyczyn zapalenia błony naczyniowej? Czy nasza diagnostyka była kompletna? Czy może przesadziliśmy z liczbą badań? I oczywiście – jak leczyć, jak długo, jaką drogą? Pytań można stawiać znacznie więcej. Nie ma jednoznacznych algorytmów postępowania, bo też choroba może przebiegać nietypowo, etiologia niejednokrotnie jest rzadka lub niepoznana, skuteczność leczenia i unikanie działania niepożądanego leków trudne do pogodzenia. To wszystko codzienność, z którą się stykamy. I zarazem wyzwanie.

Tym większa była moja radość, gdy przed dwoma laty otrzymałem propozycję uczestnictwa w kursie International Uveitis Study Group. Odbywające się co dwa lata bardzo intensywne tygodniowe szkolenie prowadzone przez wybitnych ekspertów z Europy i Stanów Zjednoczonych, w stosunkowo nielicznym gronie uczestników, jest wyjątkowym przeżyciem. Kontynuując zainteresowanie tematem skorzystałem z grantu SOE, by odbyć staż w ośrodku, z którego wywodzi się organizator kursu – prof. Manfred Zierhut. Klinika Okulistyki Uniwersytetu w Tybindze słynie pewnie bardziej z implantów siatkówkowych, ale jest również wyjątkowym ośrodkiem leczenia zapaleń naczyniówkowych, gdzie trafiają pacjenci z całych Niemiec i nie tylko.

Podczas pobytu u naszych zachodnich sąsiadów nasunęło mi się kilka spostrzeżeń, którymi chciałbym się podzielić.

Gruźlica

Na pytanie o najczęstszą przyczynę zapalenia błony naczyniowej uzyskamy zupełnie różne odpowiedzi, zależnie od rejonu geograficznego naszego rozmówcy. Na wspomnianym kursie koledzy z Afryki podzielili się na tych, którzy stawiają na pierwszym miejscu trąd i tych, którzy gruźlicę (a jeden akcentował znaczenie onchocerkozy). Również choroba Behçeta oraz Vogta-Koyanagi-Harady – gdzieniegdzie tak pospolite, u nas prawie nie występują, co zapewne ulegnie zmianie wraz z narastaniem imigracji.

Gruźlica jest wciąż chorobą dość częstą również w Europie. Niedawne problemy z dostępem do podstawowego leku, którym posługujemy się walcząc z chorobą – izoniazydu, uświadomiły, że skala problemu jest większa niż myślimy. Obecne czterolekowe schematy terapii są zresztą trudne dla pacjenta z uwagi na stopień ich skomplikowania i działania niepożądane, zwłaszcza hepatotoksyczność. Ponadto obserwujemy narastającą oporność bakterii. Jeżeli dodać do tego znaczny wzrost przemieszczania się ludności, możemy się spodziewać większej częstości zachorowań.

Dla okulisty podstawową trudnością jest wybór metody diagnostycznej, gdy podejrzewa chorobę na podstawie wywiadu lub badania biomikroskopowego. Wykrywanie prątków w materiale biologicznym jest obarczone dużym ryzykiem wyników fałszywie ujemnych. Z reguły u pacjentów z zapaleniem naczyniówki na tle gruźlicy mamy do czynienia z materiałami ubogoprątkowymi, ponieważ nawet w plwocinie na tym etapie prątki są często niewykrywalne. Nierzadko są to pacjenci z przebytą i pozornie wyleczoną gruźlicą płucną i tylko stare swoiste zmiany w płucach przypominają historię choroby. Nawet metody diagnostyki molekularnej  (PCR) nie są wówczas skuteczne.

Oprócz zdjęć RTG płuc rutynowo przy podejrzeniu gruźlicy wykonujemy próbę tuberkulinową. Gdyby jednak leczyć pacjentów na jej podstawie, wkrótce zabrakłoby leków – wyniki fałszywie dodatnie lub po prostu niepewne są chlebem powszednim ftyzjatrów. Tym bardziej, że dla wielu z nas fakt szczepienia szczepionką BCG wystarczy, by próba wypadła dodatnio. Pamiętać należy, że narażamy pacjenta na długotrwałe i czasem niebezpieczne dla zdrowia leczenie. Gruźlicę oka należy traktować jak zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, kiedy konieczność stosowania leków sięga 12 miesięcy.

Dlatego od kilku lat w bogatszych krajach stopniowo odchodzi się od próby tuberkulinowej na rzecz innych pośrednich dowodów zakażenia. Konieczność poszukiwania alternatywnych metod wymusiły również nowo wprowadzane na rynek leki immunosupresyjne. Inhibitory TNF już podczas badań klinicznych wykazały się ogromnym potencjałem nie tylko w leczeniu schorzeń reumatologicznych, ale i w rozwijaniu trudnej do opanowania rozsianej gruźlicy. Zdano sobie sprawę, że w stanie utajenia prątki bytują w bardzo wielu ludzkich organizmach – wielu więcej niż wcześniej sądzono.

Złotym standardem w bogatszych krajach jest obecnie obserwacja limfocytów, jako grupy komórek układu immunologicznego najbardziej zaangażowanych w walkę z chorobą. Najczęściej wykonywany test (Quantiferon TB Gold) polega na inkubacji limfocytów T (krew pacjenta) z antygenami prątków i pomiarze ilości wydzielanego przez nie interferonu gamma. W tym wypadku można uzyskać wyniki, które z dużą czułością i swoistością (znacznie bardziej niż próba tuberkulinowa) świadczą o aktywnym procesie chorobowym. Do niedawna badanie było w Polsce mało dostępne. Wykonywał je wyłącznie Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie. Niestety przesyłka kurierem nie wchodziła w grę – ograniczeniem badania jest konieczność szybkiego dostarczenia krwi do laboratorium. Aby utrzymać limfocyty przy życiu, czas ten nie może przekroczyć 12 godzin. W związku z tym kierowaliśmy pacjentów za południową granicę, w Czechach dostępność jest doskonała. Dziś także wiele polskich laboratoriów wprowadza Quantiferon do swej oferty. W pracach, które prezentowano na ARVO w 2009 r., określono m.in. wartość referencyjną, która bezsprzecznie wiązała się z aktywną gruźlicą – tj. 2 j.m./ml. To wyższa wartość niż podaje producent, dlatego powinniśmy domagać się wyników ilościowych.

Na koniec warto przypomnieć, że obecnie najczęstszą przyczyną reaktywacji latentnego zakażenia Mycobacterium tuberculosis jest wirus HIV (to jeszcze jedna sytuacja, gdy próba tuberkulinowa jest bezwartościowa, ale również QuantiFERON może mieć obniżoną wiarygodność). Gdy zatem potwierdzimy gruźlicę, powinniśmy wykonać uzupełniające badanie.

Ryc. Obrzęk plamki w przebiegu zapalenia części pośredniej błony naczyniowej, oporny na leczenie steroidami oraz acetazolamidem (A - przekrój OCT, B - obraz SLO dna oka, NIdek RS-3000). Być może wkrótce będzie to wskazanie do terapii interferonem alfa.

Sarkoidoza 

Sarkoidoza również nie jest tak rzadkim schorzeniem, jak wielu z nas sądzi. Zapalenie siatkówki, które pozostawia charakterystyczne „wyjedzone” zmiany, skłania ku temu rozpoznaniu bardziej nawet niż ziarninujące zapalenie w przednim odcinku oka. Współpraca reumatologa i okulisty zarówno w rozpoznawaniu, jak i leczeniu (ten temat na zakończenie artykułu) pacjenta jest niezbędna. Czasem zapalenie błony naczyniowej wyprzedza typowe zmiany płucne. Podstawową metodą diagnostyczną, z której korzystamy, jest zdjęcie RTG płuc. Jednak wykryć możemy w ten sposób tylko zaawansowaną chorobę. W Niemczech wykonuje się raczej tomografię komputerową śródpiersia (optymalnie w technice spiralnej). Trudno nie zadać w tym miejscu pytania o koszty diagnostyki zapaleń błony naczyniowej. Choć nasi zachodni koledzy wykonują rutynowo cały szereg badań laboratoryjnych, a czasem także obrazowych, w innych krajach oszczędności powodują ograniczenie dostępu do kosztownych procedur diagnostycznych. I nie dotyczy to tylko krajów rozwijających się. Być może dobrym standardem jest przynajmniej wykluczenie u wszystkich pacjentów kiły i boreliozy, jako przyczyny zapalenia błony naczyniowej. Zwłaszcza, że obie choroby mogą wywołać szereg nietypowych zmian zarówno w przednim, jak i tylnym odcinku.

Chłoniaki

Gdy zapalenie błony naczyniowej przebiega nietypowo, zwłaszcza zaś, gdy pojawia się po raz pierwszy po 50. r. ż., musimy wykluczyć przyczynę nowotworową. Unikniemy w ten sposób poważnej dla pacjenta pomyłki, która może opóźnić leczenie choroby podstawowej. Jako że chłoniaki są nowotworami układu odpornościowego, uzyskamy przynajmniej częściową remisję stosując steroidy, a więc podstawową grupę leków w zapaleniach błony naczyniowej. Przejściowa poprawa utwierdza niestety w mylnym przekonaniu o zasadności takiego postępowania terapeutycznego. Kilka badań, które możemy bez problemu wykonać zmniejszy ryzyko przeoczenia: morfologia krwi z rozmazem (nieautomatycznym!), aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), stężenie beta-2-mikroglobuliny, rzadziej przydatna jest elektroforeza białek surowicy. Często także aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), którą oznaczamy standardowo w diagnostyce sarkoidozy (50-80% pacjentów cechuje się wzrostem aktywności ACE), jest również podwyższona w chłoniakach. Z badań obrazowych warto wykonać MRI ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ mózgowa lokalizacja chłoniaków często towarzyszy zapaleniom błony naczyniowej na tym tle. Ostatecznym potwierdzeniem jest wynik badania histopatologicznego. W tym wypadku, w wybranych trudnych diagnostycznie przypadkach, można rozważyć diagnostyczną witrektomię przez część płaską ciała rzęskowego. Wcześniej trzeba porozumieć się z histopatologiem oraz mikrobiologiem, ponieważ tak mała ilość materiału stanowi często trudne wyzwanie. Tym bardziej nie powinno się zmniejszać szansy na uzyskanie wiarygodnego wyniku przez „rozcieńczenie” ciała szklistego – witrektomia z pozyskaniem ok. 2 ml ciała szklistego (1 ml na badanie histologiczne, 1 ml na badania mikrobiologiczne, w tym PCR) musi odbywać się od początku z podaniem powietrza, a nie płynu.

Dzieci

Zapewne wszyscy dość często spotykamy się z powikłanymi przypadkami zapalenia błony naczyniowej na tle młodzieńczego zapalenia stawów. Okulista staje w przypadku tych małych pacjentów przed niełatwym dylematem. Jak wyleczyć zapalenie błony naczyniowej i uniknąć nawrotów nie powodując istotnych działań niepożądanych? Niewątpliwie nie można uniknąć stosowania steroidów. Niestety podawanie miejscowe rzadko jest wystarczające, choroba jest przecież uogólniona. Natomiast sterydy doustne przy dłuższym stosowaniu w skutecznych, czyli nie najmniejszych, dawkach są nie do zaakceptowania: nierzadko ciężka cukrzyca, osteoporoza, trwałe zahamowanie wzrostu, zmiany w psychice dziecka, otyłość typowa dla zespołu Cushinga. Dlatego należy je stosować tylko w ostrej fazie choroby, zwykle nie dłużej niż 3 miesiące, a jednocześnie rozpocząć immunosupresję z zastosowaniem innych leków. Jest to pole do współpracy z reumatologiem dziecięcym. Najlepiej przebadanym, bezpiecznym i stosowanym rutynowo lekiem jest metotreksat podawany raz w tygodniu w dawce zależnej od masy ciała – zwykle 10 mg/tydzień u młodszych dzieci, a 15 mg/tydzień u starszych (jak u dorosłych), pod wnikliwą kontrolą pediatry. Niski potencjał onkogenny oraz znacznie słabiej wyrażone działania niepożądane i wygoda stosowania stanowią o dobrej tolerancji leczenia. Dzieci dobrze znoszą wiele leków immunosupresyjnych łącznie z inhibitorami TNF, choć dane na temat dłuższego leczenia nie są dostępne. Wyjątkiem jest cyklosporyna, której z pewnością należy unikać – wyraźny przerost dziąseł u większości dzieci i sprzyjanie nowotworzeniu w dłuższej perspektywie to zbyt duża cena za skuteczność.

Oczywiście leczenie miejscowe należy prowadzić podobnie jak u dorosłych – w ostrym zapaleniu należy rozpoczynać od sterydu w kroplach co najmniej raz na godzinę i krótko działających mydriatyków podawanych bardzo często (atropina przy dłuższym stosowaniu może stać się przyczyną zrostów obwodowych). I redukować dawkę stopniowo, zwykle przez kilka miesięcy. Za wszelką cenę trzeba unikać powstania zrostów, które nawet bardziej niż samo leczenie steroidowe przyczyniają się do powstania zaćmy. To standard. A co nowego w leczeniu zapaleń błony naczyniowej?

Leczenie 

Od wielu lat ukazują się prace, których autorzy wykorzystują wszelkie dostępne leki immunosupresyjne w okulistyce. W Polsce nie sięgamy po nie chętnie, głównie z uwagi na małe doświadczenie własne oraz brak jednoznacznych wytycznych. Tymczasem efekty terapeutyczne, które można z ich pomocą uzyskać bywają spektakularne. Jeżeli upewnimy się, że nie reaktywujemy latentnego zakażenia np. gruźlicy, korzyści dla pacjenta mogą być duże. Redukcja lub całkowite odstawienie sterydów przy jednoczesnej doskonałej kontroli choroby są wiele warte. W naszym kraju nie ma problemu z dostępem do azatiopryny, cyklosporyny czy mykofenolanu, które stosuje się w standardowych dawkach. Wskazaniem są przede wszystkim zapalenia tylnego i pośredniego odcinka błony naczyniowej na tle autoimmunologicznym. Gdy to nie wystarcza można również zastosować inhibitory TNF (infliksimab, etanercept, adalimumab), ale ich dostępność jest u nas bardzo ograniczona. Koszty leczenia zdecydowanie przewyższają możliwości przeciętnego pacjenta (są wyższe niż leczenie wysiękowego AMD Lucentisem). Jednak nawet bardzo ciężkie zapalenia na tle np. choroby Behçeta lub nekrotyczne zapalenie twardówki mogą być doskonale kontrolowane z ich użyciem. Miejmy nadzieję, że doczekamy wkrótce obniżenia cen i refundacji przez NFZ. Choć biorąc pod uwagę ostatnią ministerialną przegraną AMD z rakiem nerki, trudno być optymistą. Zresztą także w Niemczech różnie bywa z refundacją – jest zależna od kraju związkowego oraz kasy chorych.

Być może łatwiej będzie o pokrycie kosztów leczenia interferonem alfa (podskórnie) obrzęków plamki na tle zapalnym. Obecnie trwają badania kliniczne, efekty są doskonałe. Oporne obrzęki plamki np. u pacjentów z pars planitis cofają się w ciągu kilku dni. Poczekajmy jednak na publikację końcowych wyników.

Podsumowanie

Ograniczone zasoby finansowe jeszcze długo nie pozwolą nam na pełne zastosowanie standardów obowiązujących w Europie Zachodniej w tak wymagającej grupie pacjentów, jaką niewątpliwie są chorzy z zapaleniem błony naczyniowej. Niemniej jednak bardziej wnikliwa celowana diagnostyka oraz bardziej agresywne leczenie, obejmujące również leki immunosupresyjne, są w naszym zasięgu. Na droższe leki i szerszy panel badań też przyjdzie czas. Ale to już kwestia rozwoju gospodarczego…

„Przegląd Okulistyczny” 2010, nr 1 (33), s. 4-5.