Zastosowanie laktoferyny do wspomagania gojenia ran powiek

Application of lactoferrin to support eyelid wound healing

Prof. dr hab. n. med. Dorota Pojda-Wilczek
Klinika Okulistyki Katedry Okulistyki Wydziału Nauk Medycznych SUM w Katowicach, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. prof. K. Gibińskiego SUM w Katowicach

Streszczenie

Krwiaki okolicy oczu stanowią duży defekt estetyczny i mogą prowadzić do trwałych przebarwień skóry. Laktoferyna, naturalne białko mleka, ma właściwości chelatowania jonów żelaza, co zapobiega przebarwieniom. Dodatkowo wielokierunkowo przyspiesza gojenie ran i chroni przed infekcją. Nowa maść okulistyczna zawierająca laktoferynę nosi nazwę Keloptin. Keloptin wydaje się korzystnym wspomaganiem leczenia po zabiegach na powiekach.

Słowa kluczowe: laktoferyna, powieki, rana, chirurgia

Abstract

Hematomas in palpebral region are a great esthetic defect and may lead to persistent skin hyperchromia. Lactoferrin, natural milk protein, has property of chelation of ions of iron, what prevents skin dyspigmentation. Additionally it improves cutaneous wound healing and prevents infection. The new ophthalmic ointment with lactoferrin is called Keloptin. Keloptin seems to be beneficial treatment support after eyelids surgery.

Key words: lactoferrin, eyelids, wound, surgery

Choroby powiek są często spotykanym problemem w praktyce okulisty. Powieki są bardzo dobrze unaczynione, co sprzyja gojeniu, ale równocześnie powoduje powstawanie rozległych krwiaków pozabiegowych lub pourazowych, dających wielodniowy defekt estetyczny. Utrzymujące się wylewy mogą prowadzić do rozciągnięcia tkanek. Szczególnie podatne są powieki ludzi starszych, z zanikami mięśni i uogólnioną wiotkością. Czasem po wchłonięciu się dużych krwiakówkonieczna jest plastyka rozciągniętej skóry. Rozciągnięcie mięśnia tarczkowego może spowodować opadnięcie powieki, wymagające korekty zabiegowej. Urazy powiek, nawet przebiegające bez przerwania ciągłości skóry, wiążą się z rozległymi wynaczynieniami krwi. Zaopatrywanie zranień powiek oraz stany po operacjach powodują powstawanie krwiaków utrzymujących się nawet kilkanaście dni. Luźna tkanka łączna powiek sprzyja przemieszczaniu się wynaczynionej krwi, co powoduje powstawanie krwiaków powiek dolnych po operacjach lub urazach powiek górnych. Powstawaniu krwiaków sprzyjają też zaburzenia krzepnięcia na tle różnych schorzeń lub profilaktyka choroby zakrzepowo-zatorowej.

Ewolucja krwiaka

Krew z uszkodzonych naczyń przechodzi do tkanek miękkich, gdzie komórki krwi są fagocytowane przez makrofagi zwane siderofagami, w nich z erytrocytów uwalnia się hemoglobina. Część białkowa hemoglobiny rozpada się do wolnych aminokwasów, część porfirynowa przekształca się w biliwerdynę (barwnik zielony), następnie czerwonopomarańczową bilirubinę, a następnie w urobilinogen i żółtą urobilinę. Żelazo jest wiązane przez kompleks białkowy, hemosyderynę i odkładane w tkankach, co w skórze prowadzi do dyschromii hemosyderynowej, objawiającej się brązowymi plamistymi przebarwieniami. Około 25% zaabsorbowanego żelaza jest eliminowane z organizmu ze złuszczonymi komórkami skóry. Żelazo w hemosyderynie jest słabo biodostępne, ale uwolnione może drażnić tkanki, stymulować uwalnianie wolnych rodników i prowadzić do stanów zapalnych oraz owrzodzeń. Przebarwienia skóry twarzy są szczególnie niepożądane z przyczyn estetycznych. Szybka eliminacja produktów rozpadu hemoglobiny zapobiega powstawaniu opisanych powyżej skutkówwynaczynienia krwi.

Laktoferyna

Laktoferyna (lacto – mleczny; ferrum – żelazo) to glikoproteina z rodziny transferyn. Po raz pierwszy została wyizolowana z mleka krowiego przez Grovesa w 1960 r. Laktoferyna jest białkiem o masie cząsteczkowej ok. 80 kD, składającym się z 689 aminokwasów połączonych 17 mostkami dwusiarczkowymi. Jest zbudowana z pojedynczego łańcucha polipeptydowego posiadającego dwa homologiczne płaty: N i C. Każdy z płatów ma jedno miejsce wiążące, mogące skoordynować jeden jon żelaza Fe (III). Zdolność laktoferyny do wiązania żelaza jest jedną z jej najwcześniej odkrytych właściwości. Laktoferyna jest wytwarzana przez komórki nabłonkowe. Jest obecna we wszystkich wydzielinach ustrojowych: mleku (szczególnie duża koncentracja jest w siarze), łzach, ślinie, wydzielinie śluzówki nosa, drogach oddechowych, pokarmowych, rodnych, płynie nasiennym, płynie maziówkowym, płynie mózgowo-rdzeniowym, a także żółci, moczu, kale, pocie, woskowinie usznej oraz we krwi [1].

Aktywność laktoferyny

Zastosowanie laktoferyny do wspomagania procesów gojenia wynika nie tylko z podstawowej zdolności tego białka do chelatowania jonów żelaza i zapobiegania przebarwieniom, ale również z aktywności przeciwbakteryjnej, przeciwwirusowej, przeciwgrzybicznej i przeciwpasożytniczej [1, 2]. Samo wychwytywanie żelaza powoduje gorszy wzrost niektórych bakterii, ale dodatkowo stwierdzono, że laktoferyna bezpośrednio uszkadza ścianę komórek bakterii, zaburza metabolizm bakterii, hamuje procesy adhezji patogenów do tkanek, powoduje rozkład enzymatyczny czynników wirulencji drobnoustrojów. To działanie stwierdzono w stosunku do bakterii Gram(+) oraz Gram(-).

Dodatkowo laktoferyna selektywnie hamuje aktywność patogennych bakterii jelitowych (głównie Enterobacteriaceae) przy jednoczesnym braku złego wpływu na korzystne bakterie jelitowe (z rodziny Bifidobacterium). W badaniach in vitro wykazano aktywność laktoferyny przeciwko Staphylococcus aureus, w tym MRSA (methicyllin-resistant Staphylococcus aureus), Klebsiella pneumoniae, Bacillus sublilis, Streptococcus mutans.

Aktywnośćantywirusowa dokonuje się poprzez wiązanie i blokowanie cząsteczek powierzchniowych na komórkach (zapobieganie wnikaniu wirusa do komórek), co udowodniono w stosunku do wirusów opryszczki (HSV – Herpes simplex 1 i 2), brodawczaka ludzkiego (HPV – Human papillomavirus), zapalenia wątroby typu C (HCV – Hepatitis C virus)i B (HBV – Hepatitis B virus), grypy typu A, paragrypy (PIV – Parainfluenza virus), ludzkiego wirusa cytomegalii (HCMV – Human cytomegalovirus), rotawirusa, enterowirusa. In vitro udowodniono hamowanie replikacji ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV – Human immunodeficiency virus) i blokowanie receptorów komórkowych tego wirusa poprzez wiązanie się do białek powierzchniowych.

Laktoferyna hamuje wzrost kolonii Candida albicans, Candida krusei oraz Candida tropicalis poprzez dezintegrację ścian komórkowych grzybów. Z Pneumocystis carinii laktoferyna konkuruje o jony żelaza. Jestrównież skuteczna w zwalczaniu zakażeń zarodźcem sierpowatym (Plasmodium falciparum) oraz świdrowcem amerykańskim (Trypanosoma cruzi). Wspomaga także leczenie infekcji pierwotniakiem Toxoplasma gondii [1].

Aktywność immunologiczna to pobudzanie syntezy nieswoistych przeciwciał IgA i IgG w jelicie, stymulowanie dojrzewania oraz różnicowania tymocytów do dojrzałych limfocytów T oraz promowanie dojrzewania limfocytów B, obniżanie stężenia cytokin prozapalnych: czynnika martwicy nowotworuα(TNF-α –tumor necrosis factor α), interleukiny 1βi interleukiny 6 (IL-1β, IL-6), stymulacja wytwarzania cytokin przeciwzapalnych (IL-4 i IL-10). Aktywność przeciwwirusowa i immunologiczna laktoferyny jest na tyle istotna, że proponuje się stosować ją miejscowo w leczeniu wirusowych zapaleń spojówek i rogówki oraz w przewlekłym zespole suchego oka [3].

Stymulacja procesów gojenia

Pierwsze doniesienia dotyczące korzystnego wpływu laktoferyny na procesy gojenia dotyczyły owrzodzeń podudzi powstających w przewlekłej niewydolności żylnej. Dowiedziono, że laktoferyna przyspiesza gojenie owrzodzeń podudzi z redukcją przebarwień skóry [4]. Szczegółowe badania wykazały, że laktoferyna pobudza syntezę hialuronianu i kolagenu typu I w fibroblastach skóry, stymuluje proliferację i migrację komórek oraz chroni je przed apoptozą [5]. W procesie gojenia laktoferyna reguluje ekspresję cytokin pro- i przeciwzapalnych. Powoduje niewielki wzrost poziomu IL-1β i ekspresji TNF-α, co jest istotne w początkowych fazach gojenia. Pobudzenie przez laktoferynę migracji oraz proliferacji fibroblastów, które produkują m.in. kolagen i są niezbędne do procesów ziarninowania rany, przyspiesza gojenie. Laktoferyna pobudza również proliferację i migrację keratynocytów.

Praktyczne zastosowanie laktoferyny w okulistyce

Na polskim rynku do stosowania w okulistyce dostępna jest laktoferyna w preparacie Keloptin. Ma on postać kremu zamkniętego w ampułkach po 3 ml, do jednorazowego użycia. Keloptin wykorzystuje właściwości chelatujące laktoferyny jako składnika aktywnego do leczenia chorób skórnych charakteryzujących się akumulacją metali ciężkich, a w szczególności do leczenia chorób skórnych takich jak zmiany wybroczynowe. W Keloptinie laktoferyna związana jest z nanolipidami (naturalne fosfolipidy ułożone w podwójną warstwę). Laktoferynę wprowadzono do nanocząstek fosfolipidów, zwiększając tym samym absorpcję, penetrację i dyfuzję cząsteczek białka (poprawiając biodostępność), a ponadto nanocząstki fosfolipidów znacząco poprawiają stabilność substancji i chronią białko przed możliwą denaturacją. Oprócz laktoferyny preparat zawiera substancje pomocnicze: glikol polietylenowy 4000, glikol polietylenowy 400, glikol polietylenowy 1500, sorbitol, glicerynę, alantoinę, tokoferol. Podstawowym wskazaniem jest leczenie różnych typów pigmentacji wybroczynowej, w tym:wybroczyn i krwiaków po operacjach powiek, wybroczyn i krwiaków pourazowych, przebarwień skóry powstałych po wyleczeniu owrzodzeń i skaleczeń. Keloptin może być stosowany na skórę od 1. doby po zabiegu, co dodatkowo wzmacnia ochronę przed infekcją pooperacyjną i przyspiesza gojenie oraz szybko eliminuje przebarwienia spowodowane ewolucją krwiaka. Przed każdorazowym zastosowaniem preparatu Keloptin należy oczyścić skórę solą fizjologiczną. Ilość nanoszonego preparatu i częstość jego stosowania zależą od stanu klinicznego zmian skórnych i czasu wchłaniania kremu, jednakże zaleca się stosowanie przynajmniej dwa razy dziennie. Brak jest przeciwwskazań poza reakcją alergiczną.

Obserwacje kliniczne

We włoskim badaniu pacjentów po plastyce powiek stwierdzono istotne zmniejszenie krwiaka i przebarwień okolicy oka leczonego laktoferyną w stosunku do drugiego, kontrolnego oka. Preparat był podawany od 2. do 9. doby po operacji. Własne obserwacje autorki artykułu potwierdzają te wyniki. Pacjenci, którzy zgłaszają się w 11. dobie po zabiegu do usunięcia szwów, a stosowali Keloptin, mają tylko śladowe wybroczyny lub nie mają ich wcale. Co więcej, pacjentka 3 tygodnie po usunięciu raka podstawnokomórkowego z rekonstrukcją dolnej powieki przesuniętym płatem skroniowym zgłosiła szybkie ustąpienie dolegliwości bólowych operowanej okolicy po zastosowaniu Keloptinu. Poprzednio stosowała bez rezultatu maści glikokortykosteroidowe (GKS) i antybiotykowo-glikokortykosteroidowe. Można więc próbować leczenia laktoferyną w przypadku dolegliwości bólowych operowanej okolicy, nawet kilka tygodni po zabiegu. Keloptin może być aplikowany bezpośrednio na świeże rany, a więc można go zlecić od następnego dnia po operacji. Pacjenci dobrze tolerują lek. Autorka artykułu zlecarównież Keloptin, jako naturalny preparat, po zaopatrywaniu ran u ciężarnych i karmiących, u których antybiotyki i GKS nie są zalecane. Dezynfekcja rany i stosowanie laktoferynysą wystarczającymi zaleceniami w takich przypadkach.

Podsumowanie

Laktoferyna jest substancją o wielokierunkowym korzystnym działaniu poprawiającym gojenie ran. Przyspiesza wchłanianie krwiaków i zapobiega powstawaniu przebarwień skóry w miejscach wynaczynień krwi. Należy podkreślić, że możliwość szybkiego powrotu do prawidłowego wyglądu może być dodatkową zachętą dla pacjentów do podjęcia decyzji o operacji powiek.

Piśmiennictwo:

1. Wołonciej M., Roszkowska-Jakimiec W.: Laktoferyna – białko o multiwłaściwościach. Gazeta Farmaceutyczna. Luty 2017: 28-30.

2. Lauterbach R., Kamińska E., Michalski P., Lauterbach J.P.: Laktoferyna – glikoproteina o dużym potencjale terapeutycznym. Dev. Period Med. 2016; XX, 2: 118-125.

3. Vagge A., Senni C., Bernabei F. i wsp.: Therapeutic effects of lactoferrin in ocular diseases: from dry eye disease to infections. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 6668. Doi: 10.3390/ijms21186668.

4. Brizzio E., Castro M., Narbaitz M. i wsp.: Ulcerated hemosiderinic dyschromia and iron deposits within lower limbs treated with a topical application of biological chelator. Veins and Lymphatics 2012; vol. 1: e6: 18-26.

5. Takayama Y., Aoki R.: Roles of lactoferrin on skin wound healing. Biochem. Cell Biol. 2011; 90: 497-503.