Dr n. med. Magdalena MICHAŁOWSKA

Profesorskie Centrum Medyczne Optimum we Wrocławiu

Zastosowanie bewacyzumabu

i ranibizumabu w terapii AMD

Podsumowanie badań nad ryzykiem zgonów, zawałów serca, udarów mózgu i krwawień.

Jedną z najczęstszych przyczyn pogorszenia widzenia u osób po 65. r.ż. jest zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD). U 12% pacjentów rozwija się neowaskularyzacja podsiatkówkowa, co w ponad 80% przypadków powoduje poważny spadek ostrości wzroku.

W ostatnich latach do leczenia wysiękowej postaci AMD wdrożono leczenie farmakologiczne, jak terapia fotodynamiczna z użyciem werteporfiryny oraz doszklistkowe podanie inhibitorów naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu z grupy VEGF-A, jak pegaptanib sodu i ranimizumab, które dzięki blokowaniu VEGF-A mają przeciwdziałać rozwojowi błony neowaskularnej i powodować jej progresję. Do leczenia wysiękowej postaci AMD w 2004 r. FDA zarejestrowała pegaptanib sodu (Macugen), aptamer anty-VEGF-A izoformy 165, a w 2006 r. ranibizumab (Lucentis), fragment monoklonalnego przeciwciała skierowany przeciwko wszystkim izoformom VEGF-A. Ranibizumab został zaaprobowany przez EMEA w styczniu 2007 do podania doszklistkowego na terenie Unii Europejskiej. Obecnie niektóre ośrodki stosują w leczeniu AMD doszklistkowe iniekcje bevacizumabu (Avastin), pełnego przeciwciała anty-VEGF stosowanego ogólnie w leczeniu niektórych postaci nowotworów, głównie nowotworów jelita grubego. Zapoczątkowanie podawania tego leku poza wskazaniami (off label) do podania doszklistkowego nastąpiło po opublikowaniu raportu Rosenfelda i wsp. w 2005 r. na temat poprawy ostrości wzroku po zastosowaniu bewacyzumabu u pacjenta z obrzękiem plamki na tle zakrzepu żyły centralnej siatkówki.

Ranibizumab i bewacyzumab są prekursorami monoklanalnych nieselektywnych przeciwciał anty-VEGF-A, a różnice między nimi polegają na wielkości cząsteczki: ranibizumab jest jedynie fragmentem przeciwciała, specyficznym dla leczenia degeneracji plamki. Okres półtrwania ranibizumabu wynosi zaledwie 2–4 dni, dlatego lek ten wykazuje duże bezpieczeństwo ogólnoustrojowe. Układowe działania niepożądane po leczeniu ranibizumabem były porównywalne z działaniami obserwowanymi u osób stosujących placebo lub terapię fotodynamiczną . Z kolei bewacizumab jako chemioterapeutyk jest związany z podwyższonym ryzykiem stanów zakrzepowych , choć doszklistkowo podawany jest w dawce około 150 razy mniejszej niż w leczeniu ogólnym . Mimo to leczenie bewacyzumabem jest nadal stosowane z uwagi na niski koszt leczenia w porównaniu z ranibizumabem.

Na Uniwersytecie Medycznym w Durham w Północnej Karolinie przeprowadzono badania nad wpływem zastosowania bewacyzumabi i ranibizumabu w iniekcjach doszklistkowych na śmiertelność, występowanie udarów mózgu, zawałów serca i krwawień. Autorzy wykorzystali dokumentację medyczną pochodzącą z ośrodków Medicare i Medicaid zebraną w okresie od 1 stycznia 2004 r. do 31 grudnia 2007 r. Od 01.01.2005 do 31.12.2006 r. wykonano dwie serie badań, z których w pierwszej porównywano pacjentów leczonych terapią fotodynamiczną (aktywna grupa kontrolna), pegaptanibem sodu, ranibizumabem i bevacizumabem, natomiast w drugiej serii porównywano chorych leczonych bewacyzumabem i ranibizumabem.

Do badania włączono 14 6942 osoby powyżej 65. r.ż. z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Badacze uzyskali pełną dokumentację na temat chorób i innych leków zażywanych przez badanych, a także przeanalizowali współistniejące czynniki ryzyka chorób naczyniowych. Pacjenci byli diagnozowani w kierunku występowania choroby nowotworowej, zmian naczyniowych w mózgu, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, wrodzonych wad serca, choroby niedokrwiennej serca, demencji, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, choroby wrzodowej żołądka, naczyń obwodowych i nerek. Pacjentów podzielono na cztery grupy, z których pierwsza, leczona przy użyciu terapii fotodynamicznej, była aktywną grupa kontrolną, a trzy pozostałe były leczone odpowiednio pegaptanibem sodu, bewacyzumabem i ranibizumabem. W początkowym okresie badania, tj. od stycznia 2005 do stycznia 2006, większość pacjentów stosowała terapię fotodynamiczną lub otrzymywała pegaptanib sodu, a w dalszym toku badania rosła liczba chorych otrzymujących bewacyzumab lub ranibizumab jako terapię pierwszego rzutu. W trakcie badania wśród pacjentów leczonych przy użyciu terapii fotodynamicznej 32,6% osób wymagało zmiany schematu leczenia w porównaniu z 55,3% pacjentów leczonych pegaptanibem sodu, 28,1% leczonych bewacyzumabem i tylko 24% leczonych ranibizumabem.

Dla oszacowania ryzyka śmiertelności użyto metody Kaplana–Meyera, z kolei ryzyko wystąpienia udarów mózgu, zawałów serca i krwawień oceniano na podstawie odnotowanych incydentów. Dla oceny wyrównanych i niewyrównanych efektów terapii użyto modelu proporcjonalnego ryzyka regresji Coxa. Model niewyrównany odnosił się jedynie do wskaźników leczenia. Z kolei model wyrównany oprócz wskaźników leczenia zawierał charakterystykę demograficzną i choroby współistniejące.

Analiza pierwotna porównująca pacjentów leczonych terapią fotodynamiczną, pegaptanibem sodu, ranibizumabem i bewacyzumabem wykazała o 10% mniejsze ryzyko zgonu w ciągu jednego roku po zastosowaniu ranibizumabu w stosunku do bewacyzumabu oraz o 16% mniejsze ryzyko wystąpienia zawału serca. W pierwszym roku leczenia stwierdzono porównywalne najmniejsze ryzyko śmiertelności u pacjentów leczonych ranibizumabem i terapią fotodynamiczną (4,1%), większe w grupie leczonej bewacizumabem (4,4%), a największe w grupie otrzymującej pegaptanib sodu (4,8%). Ryzyko wystąpienia zawałów serca było największe w grupie leczonej terapią fotodynamiczną i pegaptanibem (1,3%), mniejsze w grupie otrzymującej bewacizumab (1,2%), a najmniejsze u leczonych ranibizumabem (1,1%), jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Ryzyko udaru oszacowano najniżej w grupie leczonej ranibizumabem (1,8%), a najwyżej w grupie leczonej bewacyzumabem (2,1%).

Wyrównanie analiz przez uwzględnienie charakterystyki pacjentów i chorób współistniejących umożliwiło odnalezienie znaczących statystycznie różnic w odsetku śmiertelności i zawałów serca. Ryzyko śmiertelności było statystycznie niższe podczas stosowania ranibizumabu niż pegaptanibu i terapii fotodynamicznej. Ryzyko wystąpienia zawałów serca było statystycznie niższe po zastosowaniu ranibizumabu w porównaniu z terapią fotodynamiczną. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania krwawień i udarów mózgu wśród pacjentów niezależnie od zastosowanej terapii.

W drugim etapie badań (lipiec–grudzień 2006) niemal wszyscy nowo leczeni pacjenci otrzymywali bewacyzumab lub ranibizumab jako terapię pierwszego rzutu. 19 026 pacjentów otrzymywało ranibizumab, a 21 815 pacjentów otrzymywało bewacyzumab jako terapię pierwszego rzutu. Na tym etapie, podobnie jak w pierwszej fazie badań, zastosowano 12-miesięczny okres kontrolny. Analiza wyników wykazała o 19% większe ryzyko wystąpienia udarów mózgu i zawałów serca po zastosowaniu bewacyzumabu, a także większe ryzyko śmiertelności, a różnice te były istotne statystycznie. Analiza wartości skorygowanych wykazała współczynniki ryzyka 0,90 dla zgonu, co oznacza o 10% mniejsze ryzyko zgonu przy podawaniu ranibizumabu w ciągu pierwszego roku. Współczynnik ryzyka dla zawału mięśnia sercowego wynosił 0,84, co sugeruje ryzyko zawału mięśnia sercowego niższe o 16% przy zastosowaniu ranibizumabu. Współczynnik ryzyka dla udaru mózgu wynosił 0,81, co sugere ryzyko udaru mózgu niższe o 19% przy stosowaniu ranibizumabu. Ryzyko śmiertelności wynosiło odpowiednio 4,1% dla ranibizumabu i 4,7% dla bewacyzumabu. Ryzyko wystąpienia zawałów serca wynosiło 1,1% dla ranibizumabu i 1,3% dla bewacyzumabu, a udarów mózgu 1,8% dla ranibizumabu i 2,2% dla bewacyzumabu. Z kolei ryzyko wystąpienia krwawień wynosiło 5,8% dla ranibizumabu i 5,6% dla bewacyzumabu.

Retrospektywny charakter tych analiz może skutkować zaniżonym zgłaszaniem działań niepożądanych we wszystkich grupach badanych. Należy również zauważyć, że różnice istotne statystycznie między ranibizumabem i bewacyzumabem obserwowane w tym badaniu pochodziły z analiz wtórnych. Niejasne jest, z jakiego powodu podobne różnice między efektami terapeutycznymi nie były obserwowane w analizach pierwotnych.

Na początku 2006 r. w leczeniu zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem stosowano terapię fotodynamiczną, doszklistkowe podanie pegaptanibu sodu, ranibizumabu oraz bewacyzumabu stosowanego poza wskazaniami. Jednak terapia fotodynamiczna i zastosowanie pegaptanibu sodu wiązało się z układowymi działaniami niepożądanymi. Chociaż badania prospektywne nie wykazały podwyższonego ryzyka choroby zakrzepowo- zatorowej po doszklistkowym podaniu bewacyzumabu, jak to ma miejsce po zastosowaniu leku ogólnie w terapii nowotworów, to zestawienie doniesień około 70 ośrodków potwierdza występowanie działań niepożądanych po doszklistkowym leczeniu bewacyzumabem . Przytaczana analiza zastosowania bewacyzumabu i ranibizumabu wykazała niższe ryzyko śmiertelności, udarów mózgu i zawałów serca po leczeniu ranibizumabem, a różnice były istotne statystycznie.

Istnieje przypuszczenie, że zastosowanie ranibizumabu może wywierać protekcyjny wpływ na występowanie incydentów zakrzepowo- zatorowych, co znajduje potwierdzenie w badaniach na modelu zwierzęcym. Ta hipoteza częściowo wyjaśniałaby wyżej opisane różnice, zwłaszcza że w przytaczanym badaniu pacjenci bardziej obciążeni, zgłaszający więcej chorób współistniejących byli kwalifikowani do leczenia ranibizumabem, a nie bewacyzumabem, z uwagi na udowodnione działanie prozakrzepowe ranibizumabu po podaniu dożylnym. W randomizowanym badaniu klinicznym nad bewacyzumabem, jak podaje firma La Roche w charakterystyce leku, wiek pacjentów powyżej 65. r.ż. był związany z podwyższonym ryzykiem występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych, przemijających napadów niedokrwienia mózgi (TIA) i zawałów mięśnia sercowego.

W jednym z badań porównano częstość incydentów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z nowo rozpoznaną wysiękową postacią zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem i u pacjentów z grupy kontrolnej. W trakcie pierwszego roku w grupie chorych z AMD odnotowano niemal 2,2% hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego i 3,9% z powodu niedokrwiennego lub krwotocznego udaru mózgu. W porównaniu z grupą kontrolną różnice nie były istotne statystycznie. W badaniu przeprowadzonym na uniwersytecie w Durham w trakcie rocznej obserwacji stwierdzono od 1,1 do 1,3 przypadków zawału mięśnia sercowego na stu badanych pacjentów oraz od 1,8 do 2,1 przypadków udaru mózgu. Niższe współczynniki ryzyka w porównaniu z przytaczanym wcześniej badaniem prawdopodobnie odzwierciedlają różnice pomiędzy leczonymi i nieleczonymi pacjentami.

Badanie przeprowadzone na uniwersytecie w Durham, choć dotyczyło dużej grupy chorych, ma swoje ograniczenia. Przede wszystkim badanie nie było randomizowane, decyzja o rodzaju włączanej terapii mogła być związana z różnymi czynnikami. Po drugie, badanie nie posiadało nieleczonej grupy kontrolnej. Grupę kontrolną stanowili pacjenci stosujący terapię fotodynamiczną lub otrzymujący doszklistkowo pegaptanib sodu. Po trzecie, nie uwzględniono stopnia zaawansowania chorób współistniejących i okulistycznych.

Bez względu jednak na wyniki przytaczanych prac duże, wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne wykazały, że obecnie w leczeniu wysiękowej postaci AMD lekiem rekomendowanym jest ranibizumab i jest to obecnie jedyny nieselektywny inhibitor VEGF-A dopuszczony przez FDA i EMEA do podania doszklistkowego, zarejestrowany jako lek okulistyczny. Mimo jego podobieństw z bewacyzumabem istnieją, jak donosi opisane badanie, różnice w ogólnoustrojowych implikacjach po podaniu doszklistkowym i dotyczą one poważnych konsekwencji układowych, łącznie z ryzykiem nagłej śmierci na tle powikłań zakrzepowo-zatorowych. Ostatnio firma La Roche przypomniała, że Avastin stosowany niezgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami, czyli w leczeniu wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, może powodować ciężkie zapalenia gałki ocznej. Informacje o działaniach niepożądanych napłynęły z Kanady, a niewielka liczba spontanicznych zgłoszeń związanych ze śródgałkowym podaniem leku pochodziła też z kilku państw członkowskich Unii Europejskiej.

Przegląd Okulistyczny 2011, nr 1 (39), s. 9.